بررسی اثرات داروی ضدصرع توپیرامات بر روی ناهنجاری‌های جنین‌های موش سوری نژادNMRI

مجله پلاسما و نشانگرهای زیستی

مقاله 6، دوره 11، شماره 3 - شماره پیاپی 42، شهریور 1397، صفحه 67-76   

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

چکیده

زمینه و هدف: یکی از مهم­ترین عوارض مصرف داروهای ضدصرع در دوران بارداری افزایش ناهنجاری­های جنینی می­باشد. در رابطه با اثرات تراتوژنیک توپیرامات در دوران بارداری بر روی ارگانوژنز جنین اطلاعات کاملی در دسترس نیست. از این رو این مطالعه به منظور تعیین ناهنجاری­های ماکروسکوپی ایجاد شده توسط توپیرامات در زمان ارگانوژنز جنین موش طراحی گردید.
روش کار: در این مطالعه 40 سر موش سفید کوچک آزمایشگاهی نژادNMRI به سه گروه تجربی(Ι،Π ،Ш  ) و یک گروه شاهد تقسیم شدند. سه گروه تجربی، توپیرامات را به ترتیب با مقادیر50 ، 100 و200میلی­گرم بر کیلوگرم در روز و گروه شاهد سرم فیزیولوژی با حجم 2/0 میلی­لیتر از روز ششم(GD₆) تا روز چهاردهم(GD₁₄) بارداری به صورت درون­صفاقی دریافت نمودند. موش ها در روز 18 بارداری سزارین شده و جنین­ها پس از توزین و اندازه­گیری طول سری-دمی، مورد بررسی ماکروسکوپی قرار گرفتند. داده­ها با استفاده از نرم­افزار آماری SPSS و آزمون­های ANOVA و LSD مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته شدند.
یافته ها: کاهش معنی­داری در میانگین وزن بین گروه­ تجربی Ш و شاهد دیده شد(05/0P<). در گروه­های تجربی Π و Ш میانگین طول سری-دمی جنین در مقایسه با گروه شاهد به صورت معنی­داری کاهش یافته بود(05/0P<). افزایش معنی­داری در میزان بروز هموراژی و جذب جنین در گروه­های تجربی Ι، Πو Ш در مقایسه با گروه شاهد دیده شد(05/0P<). در هر سه گروه­تجربی میانگین تعداد جنین در مقایسه با گروه شاهد به صورت معنی­داری کاهش یافته بود(05/0P<).
نتیجه­گیری: استفاده از داروی توپیرامات در طی مراحل ارگانوژنز موش سبب کاهش وزن، طول سری-دمی و تعداد جنین­ها؛ هم چنین سبب جذب جنینو هموراژی می­گردد.

کلیدواژه‌ها

توپیرامات؛ ناهنجاری‌زایی؛ جنین؛ موش

اصل مقاله

مقدمه

 

تراتولوژی شاخه­ای از علم پزشکی و زیست­شناسی تکوینی می­باشد که به مطالعۀ ناهنجاری­های مادرزادی یا نقایص هنگام تولد می­پردازد(45، 20، 9). ناهنجاری­های مادرزادی هم به واسطۀ دلایل وراثتی و هم به واسطۀ دلایل محیطی رخ می­دهند(42)، که یکی از مهم­ترین عوامل محیطی استفاده از بعضی از ترکیبات دارویی است که مصرف آن ها در دوران بارداری می تواند اثر بدی بر روی جنین داشته باشد(34). ایجاد ناهنجاری داروهای ضدصرع مسئله­ای مهم است از این نظر که اگر داروهای ضدصرع که میلیون­ها نفر در سراسر دنیا از آن استفاده می­کنند، اثرات تراتوژنیسیته داشته باشند، حتی اگر درصد کمی از نوزاد بیماران دچار آن شوند، در مجموع اثرات عمیقی را خواهد گذاشت و در عین حال اثرات آن ها موردشک و تردید است زیرا هم صرع و هم داروهای ضدصرع ناهمگون بوده و اثرات آن ها از هم تفکیک­ناپذیر است، هم چنین در مقایسه، تعداد بیماران صرعی که دارو نمی­گیرند، خیلی کم می باشد(16). صرع به صورت یک بیماری مزمن با مجموعه­ای از علایم ناهمگون است که مشخصۀ آن حملات تشنجی عودکننده می­باشد(33، 16، 12). توپیرامات(3،2: 5،4–بیس-O–(1–متیل­اتیلیدن)-ß-D-فروکتو پیرانوز سولفامات؛ C₁₂H₂₁NO₈S)(31) از نسل دوم داروهای ضدصرع می­باشد(11). توپیرامات مشتق از منوساکارید D­-فروکتوزاست که از نظر ساختمان با همۀ داروهای­ضدتشنج دیگر متفاوت می باشد(36، 16، 15). از این دارو برای درمان بیمارانی که صرع دارند صرف­نظر از سن، جنس و وضعیت بارداری استفاده می­شود؛ چرا که در آزمون حداکثر الکتروشوک(MES) بازدهی خوبی دارد، مدت زمان عمل آن نسبتاً طولانی بوده و شاخص بالایی برای محافظت نورونی دارد(38). این دارو در انسان به راحتی از جفت عبور می­کند و در شیر مادر هم ترشح می­شود(28، 3). به آسانی از غشای سلولی عبور می­کند(36، 31، 10). با توجه به این که توپیرامات یکی از داروهای مهم در درمان صرع می­باشد، مادران باردار مبتلا به صرع مجبور به استفاده از این دارو می­باشند(16، 3). ایمنی توپیرامات در دوران بارداری تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است(25، 24). در بیشتر مطالعات انجام گرفته در انسان، ناهنجاری شکاف لب(همراه با یا بدون شکاف کام)(14، 8) و در فرزندان پسر، هیپوسپادیاس گزارش شده است(16، 8). اثرات تراتوژنیک توپیرامات در حیوانات آزمایشگاهی از جمله خرگوش، موش و رت تاحدی شناسایی شده است(30). با توجه به این مطالعات ناقص و اندکو از آن جایی که اثرات یک ماده می­تواند نسبت به دوز مصرفی، روزهای تجویز و شکل تجویز(درون صفاقی و خوراکی(گاواژ)) متفاوت باشد، این مسئله ما را بر آن داشت تا با اجرای یک طرح تکمیلی، به صورت دقیق­تر در مورد نقش توپیرامات در ایجاد اثرات تراتوژنیک در زمان و میزان مصرف در دوران بارداری و بر روی ارگانوژنز موش بررسی گردد. از این رو این مطالعه به لحاظ زمان تجویزو شکل تجویز(درون صفاقی) در یک تحقیق بنیادی جدید و غیرتکراری است و به منظور تعیین اثرات تراتوژنیک توپیرامات در موش­های باردار در زمان ارگانوژنز بر روی جنین­های موش سوری نژاد NMRIطراحی گردید.

مواد و روش ها

در این مطالعه تجربی، از40 سر موش سفید کوچک آزمایشگاهی نژاد NMRIبا 5/2 ماه سن و وزن تقریبی 30-25 گرم از انستیتو پاستور آمل تهیه شدند و در شرایط آزمایشگاهی کنترل شده در اتاق حیوانات دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان با دمای 25-23 درجه ساتی گراد، رطوبت 50-40 درصد، تناوب روشنایی و تاریکی 12 ساعته نگهداری شدند. در مدت نگهداری حیوانات از غذای خشک استاندارد و آب شرب شهری استفاده گردید. دو هفته پس از نگهداری حیوانات در این شرایط 2 سر موش ماده به همراه 1 سر موش نر در داخل قفس جهت جفت­گیری قرار داده شدند. سپس صبح روز بعد موش­های ماده از نظر وجود اسپرم در واژن بررسی و در صورت مشاهده به عنوان موفقیت در بارداری تلقی ­گردید و زمان صفر بارداری(GD₀) برای آن ها در نظر گرفته شد. تعداد 40 سر موش باردار به صورت تصادفی به سه گروه تجربی و 1 گروه شاهد(10 سر موش در هر گروه) تقسیم شدند: باتوجه به این که توپیرامات برای استفادۀ خوراکی به صورت قرص­هایی حاوی 50، 100 و 200 میلی­گرم از مادۀ فعال به بازار عرضه شده است(31، 10). گروه­های تجربیΙ، Π و Ш به ترتیب داروی توپیرامات را با دوزهای200، 100 و 50 میلی­گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز با حجم 2/0 میلی­لیتر از روز ششم(GD₆) تا روز چهاردهم(GD₁₄) بارداری به صورت تزریق درون­صفاقی و گروه شاهد سرم فیزیولوژی را در همین مدت به همان حجم دارو تزریق شده دریافت نمودند. از آن جایی که در دوران رشد جنینی، دوران اندام­زایی(ارگانوژنز) از حساس­ترین و آسیب­پذیرترین دوران جنینی است که در انسان سه ماهه­ی اول بارداری و در موش هم زمان با روزهای 6 تا 14 بارداری می­باشد تزریق دارو در این روزها صورت گرفت(43، 27، 17). موش ها در روز 18 بارداری با کلروفرم بیهوش و جراحی شدند چنین­ها پس از باز کردن کیسه آمنیون، آزاد و با سرم فیزیولوژی شست­وشو داده شدند و مورد بررسی ماکروسکوپی توسط استریومیکروسکوپ مجهز به دوربین مدل SMZ800 NIKON قرار گرفتند. سپس تعداد جنین­های زنده و جذبی به­طور جداگانه مورد بررسی و شمارش قرار گرفته و هر جنین جداگانه توسط ترازوی دیجیتال مدل 200 GR-AND با دقت 001/0 توزین گردید. سپس طول سری-دمی(Crown-Rump) هر جنین با استفاده از کولیس دیجیتال مدل 196-500 Mitutoyo با دقت 01/0 اندازه­گیری و ثبت شد. داده­های به دست آمده از گروه­های مختلف آزمایشی توسط نرم افزار آماری SPSS تجزیه واریانس و مقایسه میانگین­ها توسط آزمون LSD در سطح احتمال 05/0 انجام گردید. پودر خالص توپیرامات از شرکت داروسازی آریا تهیه گردید.

نتایج

نتایج حاصل از مطالعه حاضر بر اساس برش سزارینی در روز 18 بارداری(GD18) در جدول 1 نشان داده شده است:

تعداد جنین: آزمون­های آماری به کار رفته در مورد بررسی تفاوت بین میانگین­های تعداد جنین­ها در گروه­های آزمایشی نشان داد که گروه­های تجربی Ι، Π و III نسبت به گروه شاهد کاهش معنی­داری نشان می­دهند(05/0P<)(جدول1).

جذب جنین: آزمون­های آماری به کار رفته در مورد بررسی تفاوت بین میانگین­های جذب جنین­ها در گروه­های آزمایشی نشان داد که گروه­های تجربی Ι، Π و III نسبت به گروه شاهد افزایش معنی­داری نشان می­دهند(05/0P<)(جدول 1وشکل 1).

وزن جنین: آزمون­های آماری به کار رفته در مورد بررسی تفاوت بین میانگین­های وزن جنین­ها در گروه­های آزمایشی نشان داد که گروه تجربی III نسبت به گروه شاهد کاهش معنی­دار نشان می­دهد(05/0P<)، اما این کاهش بین گروه­های تجربی Ι و Π با گروه شاهد معنی­دار نمی­باشد(جدول1).

 هموراژی جنین: آزمون­های آماری به کار رفته در مورد بررسی تفاوت بین میانگین­های هموراژی جنین­ها در گروه­های تجربی نشان داد که گروه­های تجربیI، Π و III نسبت به گروه شاهد افزایش معنی­داری را نشان در می­دهند(05/0P<). که به صورت خونریزی­های موضعی نواحی مختلف بدن از جمله ستون­فقرات، دم، گردن، سر، دست­ها و پاها مشاهده شد(جدول 1 و شکل2).

طول سری_دمی جنین: آزمون­های آماری به کار رفته در مورد بررسی تفاوت بین میانگین­های طول سری-دمی جنین­ها در گروه های آزمایشی نشان داد که گروه های تجربی Π و III نسبت به گروه شاهد کاهش معنی­داری را نشان می­دهند(05/0P<). اما این کاهش بین گروه­ تجربی Ι و گروه شاهد معنی­دار نمی­باشد(جدول 1 و شکل 3).

 

 

 

 

جدول 1- یافته­های تحقیق بر اساس برش سزارینی در روز هجده بارداری

تجربیIII	تجربیII	تجربیI	شاهد	گروه­های  آزمایش منغیر
10	10	10	10	تعداد موش باردار
91	101	96	113	تعدادکل جنین­ها
81**	90**	92*	113	تعداد جنین­های زنده
*10(98/10)**	*11 (89/10)**	4 (16/4) ***	0(0)	تعداد بازجذب جنین­ها(درصد)
25/0±90/0***	23/0±12/1	25/0±19/1	12/0±30/1	وزن جنین­ها(گرم)
23/2±35/19***	99/1±73/20**	99/1±81/21	94/0±41/23	طول سری-دمی(میلی­متر)
27(33/33)***	20 (22/22)***	17(47/18)***	0(0)	تعداد جنین­های دارای هموراژی(درصد)

^*05/0 P<در مقایسه با گروه شاهد؛^**01/0P< در مقایسه با گروه شاهد؛^***001/0P< در مقایسه با گروه شاهد.

بحث و نتیجه گیری

 

به­طور کلی صرع باعث افزایش میزان اختلالات در رشدونمو دوران جنینی می­شود(41، 26). مطالعه حاضر روی موش­های باردار انجام شد تا تأثیر توپیرامات را بر نتیجه بارداری مشخص نماید. توپیرامات از نظر خطر ناهنجاری­زایی در دسته­ی Dتوسط FAD(سازمان غذا و دارو) قرار گرفته است(11)، مبنی بر وجود شواهدی از خطر برای جنین در انسان وجود دارد؛ ولی در بعضی از موارد منافع دارو ممکن است استفاده از آن را اجتناب­ناپذیر نماید و در مقابل منافع دارو، خطرات احتمالی این دارو را باید پذیرفت(45، 44). اخیراً از این دارو به عنوان یک عامل بی اشتهایی برای کاهش وزن در افراد چاق استفاده می­شود(38، 18، 13، 11). توپیرامات قادر به مهار آنزیم 1و6 بیس­فسفاتاز و در نتیجه مهار کننده­ی گلوکونئوژنز است(36). گلوکونئوژنز یا نوگلوکززایی مسیری متابولیکی است که کربوهیدرات­ها را از پیش­سازهای ساده مانند(پیروات، لاکتات، گلیسرول و اگزالواستات) در موجودات زنده می­سازد. این مسیر یکی از راهکارهایی است که بدن انسان و برخی جانوران جهت جلوگیری از افت سطح گلوکز خون در کنار گلیکوژنولیز انجام می­دهند. بیوسنتز گلوکز یک ضرورت مطلق برای تمامی پستانداران است. مغز و سیستم عصبی، گلبول­های قرمز، بیضه­ها، قسمت مرکزی کلیه­ها و بافت جنینی نیاز به گلوکز برداشت شده از خون به عنوان تنها منبع اصلی سوخت دارند(21). بنابراین توپیرامات با مهار فرآیند گلوکونئوژنز بر سطح گلوکز خون که تنها منبع اصلی سوخت برای بافت­های جنین هست اثر گذاشته و با مهار گلوکونئوژنز و کاهش گلوکز خون تغییراتی را بر روی وزن و طول سری-دمی جنین اعمال کرده است. هم­چنینOrnoy و همکاران در بررسی انجام گرفته بر روی 52 زن باردار مشاهده نمودند که مصرف توپیرامات در دوران بارداری باعث کاهش وزن نوزادان هنگام تولد شده است(29). در مطالعاتی نشان داده­اند که مصرف توپیرامات با کاهش قابل توجه وزن جنین همراه می­باشد که یکی از اثرات مورد انتظار مهار هیستون داستیلازها می­باشد(25). هم چنین کاهش قد و وزن می­تواند به علل مختلف دیگری نیز باشد؛ به نظر برخی از محققین استفاده از داروهای ضدصرع در دوران بارداری باعث کاهش محتوای پروتئینی کل جنین و به دنبال آن کاهش قد و وزن جنین می­گردد(45، 6). برخی دیگر از محققین تغییرات دژنراتیو در جفت و نیز پاره شدن عروق لاکوناهای مادری و در واقع تأثیر آن بر تغذیه­ی جنین را در این امر مؤثر می­دانند(35).

 

 

 

 

 

 

cm

cm

شکل 1-جنین سالم گروه تجربی I(سمت راست)در مقایسه با شکل2-جنین­های جذبی مربوط به یک موش گروه

جنین جذبی گروه تجربیI(سمت چپ)تجربیIII

 

 

cm

cm

شکل 3- مقایسه بین جنین گروه شاهد(جنین پائینی) و جنین شکل         4- جنین گروه تجربیΠ دارای هموراژی

                 گروه تجربیIII(جنین بالا) از نظر طول سری­-دمی در ناحیه سروگردن(فلش).

 

cm

شکل 5-جنین گروه تجربی III دارای هموراژیدر ران پا (فلش).  شکل 6-تصویر استریومیکروسکوپی جنین گروه تجربی Iدر ران پا (فلش)،    دارای هموراژی دردست (فلش).

 

 

علاوه بر این Suchesto  و همکاران ارتباط مثبتی را بین اندازه­گیری طول استخوان دراز تشکیل شده و وزن جنین در­ موش­های در معرض داروهای ضدصرع یافتند(40). هم چنین طبق مطالعات Fadel و همکارانش و Ariyuki و همکارانش نشان دادند که وزن کم بدن با کاهش میزان تشکیل استخوان­ها همراه می­باشد(2). در نتیجه این کاهش وزن جنین­ها به اثر داروهای ضدصرع از جمله توپیرامات بر استخوان­سازی اسکلت جنینی هم مربوط می­باشد که نیاز به انجام تحقیقات مولکولی و گسترده­ای می­باشد. طی این مطالعه تجربی کاهش معنی­داری در تعداد جنین­ها در گروه­های تجربی نسبت به گروه شاهد دیده شد(05/0P<) و هم چنین جذب جنینی در گروه­های تجربی مشاهده گردید. علت جذب جنینی عمدتاً مربوط به اختلالات خون­رسانی جفت و ناهنجاری­های اولیه جنینی می­باشد، خصوصاً در دوره­ی اندام­زایی جنین که منجر به توقف از ادامه رشد و نمو جنینی خواهد شد و جنین­ها به یک توده بی­شکل به نام جنین جذبی خواهد شد. در واقع جنین جذبی شکل پیشرفته­ای از ناهنجاری­های جنین خصوصاً در مراحل اولیه رشدونمو می­باشد. بنابراین از آن جایی که توپیرامات از جفت عبور می­کند، منجر به ضخیم شدن سدجفتی و اختلال در رگ­های خونی می­شود(38)؛ درنتیجه منجر به جذب و عدم رشد جنین می­گردد. به بیان دیگر مقاطع بحرانی در بارداری وجود دارد که در مرحله­ی پیش­تمایزی(اولین مرحله حساسیت جنین به عوامل ناهنجاری­زا) حساسیت جنین به آن عامل همه یا هیچ می­باشد در واقع در این مرحله در معرض قرار گیری یا باعث آسیب دیدن اکثریت یا تمام سلول­ها و در نتیجه توقف رشد جنین می­گردد؛ و یا این که جنین نسبتاً مقاوم است هیچ تأثیر مشخصی بر روی جنین ندارد. حتی زمانی­که برخی اثرات مضر خفیفی ایجاد شده باشد، چند سلول باقی مانده بسیج شده و سبب بهبود این جنین می­شوند و یک جنین طبیعی شکل می­دهند(22). اصطلاح جنین جذبی یعنی جنین­هایی که رشد و نموشان به شکست انجامیده وگرنه چیز خاصی به نام جذب وجود ندارد. بنابراین اثر توپیرامات در بارداری باعث توقف رشد درصدی از جنین­ها(جذب جنینی) و در نتیجه کاهش تعداد جنین­های زنده گردید. یافته­های مطالعه ما در این زمینه طبق مطالعه­ی Rafighdoost و همکاران افزایش معنی­داری در جذب جنینی در گروه­های تجربی نسبت به گروه شاهد نشان داده است ولی اختلاف چشم­گیری در تعداد جنین­های جذب شده نسبت به مطالعهRafighdoost و همکاران وجود دارد(32). در مطالعه­ی حاضر شکل تجویز به صورت تزریق درون صفاقی صورت گرفته است در صورتی که در مطالعه­ی Rafighdoost و همکاران تجویز به صورت گاواژ صورت گرفته و با توجه به مطالعات متعدد در زمینه داروهای دیگر ضدصرع نتیجه گرفته اند که مـسیر تزریقـی یک دارو از تجـویز خوراکی آن می تواند آثار تراتوژنیکی شدیدتری بـه دنبـال داشته باشد در صورتی که نتایج مطالعه­ی Rafighdoost و همکاران این ادعا را تایید نمی­کند. هم­چنین مـشخص گردیده اسـت کـه مـسیر متفـاوت مـصرف دارو بـه علـل مختلفی از جمله متابولیزه شدن دارو می­توانـد منجـر بـه بروز آثـار تراتـوژنیکی متفـاوتی گـردد(27)، مطالعات قبلی در زمینه داروهای دیگر ضدصرع که میزان اثرات داروهای دیگر را در دو شکل تجویز خوراکی(گاواژ) و تزریق درون صفاقی بررسی نموده­اند، نتیجه گرفته­اند که میزان ناهنجاری­ها در شکل تجویز خوراکی نسبت به تزریق درون­صفاقی کاهش معنی­داری داشته(27، 1) تعداد جنین های جذبی در مطالعه­ی Rafighdoost و همکاران که به صورت گاواژ انجام شده نسبت به نتایج تزریق درون صفاقی در مطالعه ما، تعداد بالایی گزارش شده که جای تردید دارد و با توجه به بررسی مطالعات دیگر در مورد اثر داروهای ضدصرع که میزان جذب جنینی در تعداد خیلی کمتری گزارش شده و از نظر آماری معنی­دار بودند. از طرفی با توجه به این که مصرف اسـیدفولیک بـه عنـوان یـک ویتـامین مکمل تا حـدود زیـادی از اختلالاتـی مثـل تـأخیر تکـوینی و تأخیر رشدی در مادران باردار سالم جلوگیری می کنـد؛ مـورد قبول بـسیاری از محققـین مـی­باشـد(39، 5) از طرفـی مطالعــاتی وجــوددارد کــه نــشان مــی­دهــد؛ ســطح ســرمی اسیدفولیک در مادران باردار دچار صرع نسبت بـه افـراد سـالم پایین­تر از حد معمول اسـت(7، 4). این تعداد جنین جذبی در مطالعه­ی Rafighdoost و همکاران در دوزهای همراه با اسید فولیک به خصوص دوزml/kg/day200 توپیرامات که یعنی تقریباً نیمی از جنین ها جذبی هستند جای تأمل دارد. با توجه به بررسی مقالات دیگر که اثر داروهای ضدصرع را بدون و همراه با اسیدفولیک بررسی کرده­اند و نتیجه گرفته­اند که میزان ناهنجاری­ها کاهش پیدا می­کند(1). طبق مطالعه­ی Kriendler و همکاران، مصرف دوز بالای بنزوات سدیم به عنوان یک فاکتور تراتوژن می­تواند سبب آزاد شدن هیستامین از گرانول­های ماست­سل­ها شده و هیستامین با اثر بر گیرنده­های H₁ موجود در سلول­های اندوتلیال باعث افزایش نفوذپذیری و تراوایی عروق به عناصر مختلف می­گردد. از طرفی در داخل سیتوپلاسم سلول­های آندوتلیال پروتئین­های قابل انقباضی وجود دارد که تحت تأثیر هیستامین منقبض شده و منجر به انقباض و تغییر شکل این سلول­ها شده و در نهایت سلول­های آندوتلیال از هم فاصله گرفته و بین آن­ها منافذی ایجاد می­شود که می­تواند منجر به نشت پلاسمای خون و التهاب و حتی خون­ریزی در بافت­ها(هموراژی) شود(19). به نظر می­رسد توپیرامات نیز به عنوان یک فاکتور تراتوژن می­تواند به همین طریق بر روی خون­ریزی زیر­پوستی در بافت­ها (هموراژی) اثر بگذارد. لذا مشاهده می­شود که طی این بررسی میانگین هموراژی در گروه­های تجربی نسبت به گروه شاهد افزایش معنی­داری داشته است. براساس مکانیسم های مولکولی، توپیرامات، هیستون د استیلاز(HDACs) را در سلول­های انسانی مهارمی­کند. مهارکننده­های هیستون د استیلاز، نقص مربوط به قرار گرفتن جنینی در معرض والپروئیک­اسید را تقلید می­کنند که پیشنهاد شده است احتمالاً نقطه شروع خطرات تراتوژنیک­اش باشد(25). این مطالعه نشان داد مصرف توپیرامات در دوران بارداری و هم زمان با دوران ارگانوژنز در موش­های نژاد NMRI باعث کاهش وزن، طول سری-دمی و اختلال در رشد و تکامل جنین می­شود. بر اساس بررسی­های انجام شده برای اولین بار گزارشی از اثر این دارو در ایجاد خون­ریزی زیرپوستی در بافت­ها(هموراژی) در این مقاله به صورت مستند گزارش شده است. از این­رو پیشنهاد می­گردد که مصرف این دارو در دوران بارداری در انسان و به خصوص سه ماهۀ اول بارداری بایستی با دقت و احتیاط بیشتری صورت گیرد. نهایتاً علیرغم مطالعاتی که در این زمینه،مساله تراتوژن بودن داروهای ضد صرع نسل جدید در دوزها، روزهای خاص و مسیرهای متفاوت تجویز هنوز به عنوان یک معضل در جامعه پزشکی زنان و مامایی مطرح می باشد و نیازمند بررسی­های بیشتر اثر این دارو و یافتن مکانیزم­های اثر آن است.

تشکروقدردانی

از گروه زیست­شناسی دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان به دلیل تأمین فضا و دستگاه و لوازم آزمایشگاهی موردنیاز در انجام این طرح صمیمانه تشکر می­گردد.

مراجع

1.Afshar, M., Hasanzadeh, MM., Mo'allem, A., Tamizi, A., Golalipour, J. (2010). Comparative study of teratogenic effects of gabapentin administration via peritoneum and gavages on skeletal system of mice fetuses using alizarin-red S and Alcian-blue Staining Techniques. Razi Journal of Medical Sciences, 16(68); 7-18.

2.Ariyuki, F., Ishihara, H., Higaki, K., Yasuda, M. (1982). A study of fetal growth retardation in teratological tests: relationship between body weight and ossification of the skeleton in rat fetuses. Teratology‚ 26(3); 263-7.

3.Arnone, D. (2005). Review of the use of topiramate for treatment of psychiatric disorders. Annals of general psychiatry‚ 4(1); 5-10.

4.Attilakos, A., Papakonstantinou, E., Schulpis, K., Voudris, K., Katsarou, E., Mastroyianni, S. (2006). Early effect of sodium valproate and carbamazepine monotherapy on homocysteine metabolism in children with epilepsy. Epilepsy Res‚ 71(2-3); 229-32.

5.Biale, Y., Lewenthal, H. (1984). Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs. Eur J ObstetGynecolReprodBiol‚ 18(4); 211-6.

6.Chung, S., Ahn, C. (1994). Effects of anti-epileptic drug therapy on bone mineral density in ambulatory epileptic children. Brain and Development‚ 16(5); 382-5.

7.Dansky, LV., Rosenblatt, DS. (1992). Andermann E. Mechanism of teratogenesis: folic acid and antiepipleptic therapy, 42(5); 32-42.

8.De Jong, J., Garne, E., Wang, H. (2016). The Risk of specific congenital anomalies in relation to newer antiepileptic drugs: a literature review. Drugs-real world outcomes‚ 3(2); 131-43.

9.Dutta, S. (2015). Human teratogens and their effects: a critical evaluation. Information Research and Review, 2(3); 525-536.

10.Eadie, MJ., Vajda, FJ. (2016). Antiepileptic Drugs and Pregnancy. Springer International Publishing.

11.Fadel, RA., Sequeira, RP., Abu-Hijleh, MF., Obeidat, M., Salem, AH. (2012). Effect of prenatal administration of therapeutic doses of topiramate on ossification of ribs and vertebrae in rat fetuses. Rom J Morphol Embryol‚ 53(2); 321-7.

12.Greco, A., Rizzo, MI., De Virgilio, A., Conte, M., Gallo, A., Attanasio, G. (2016). Autoimmune epilepsy. Autoimmunity Reviews‚ 15(3); 221-5.

13.Harden, CL. (2014). Topiramate, zonisamide and small for gestational age: maternal factors, timing of exposure and baby fat. Epilepsy Currents‚ 14(4); 199-200.

14.Hernández-Díaz, S., Mittendorf, R., Smith, CR., Hauser, WA., Yerby, M., Holmes, LB. (2012). Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology‚ 78(21); 1692-9.

15.Hoy, SM. (2016). Topiramate extended release: a review in epilepsy. CNS Drugs‚ 30(6); 559-66.

16.Katzung, BG., Masters, SB., Trevor, AJ. (2011). Basic & clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical.

17.Kaufman, M.‚ Brad, JL. (1999). The anatomical basis of mouse development. USA: Academic Press.

18.Kramer, CK., Leitao, CB., Pinto, LC., Canani, LH., Azevedo, MJ., Gross, JL. (2011). Efficacy and safety of topiramate on weight loss: a meta‐analysis of randomized controlled trials. Obesity Reviews‚12(5);e338-47.

19.Kreindler, JJ., Slutsky, J., Haddad, ZH. (1980). The effect of food colors and sodium benzoate on rat peritoneal mast cells. Annals of Allergy‚ 44(2); 76-81.

20.Lancaster, PA. (2011). Causes of birth defects: lessons from history. Congenital Anomalies, 51(1); 2-5.

21.Lehninger, AL., Nelson, DL., Cox, MM. (2005). Lehninger's Principles of Biochemistry. W. H Freeman.

22.Lu, FC., Kacew, S. (2002). Lu's Basic toxicology: fundamentals, target organs and risk assessment. CRC Press.

23.Mackenzie, KM.‚ Hour, RM. (2002). Developmental toxicology. In: Derelanko‚ M. J‚ (Ed)‚ Handbook of Toxicology, P; 497-521.

24.Morrow, J., Russell, A., Guthrie, E., Parsons, L., Robertson, I., Waddell, R. (2006). Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK epilepsy and pregnancy register. Neurology, Neurosurgery & Psychiatry‚ 77(2); 193-8.20.

25.Naegel, S., Obermann, M. (2010). Topiramate in the prevention and treatment of migraine: efficacy, safety and patient preference. Neuropsychiatr Dis Treat‚ 6; 17-28.

26.Narotsky, MG., Rogers, JM. (2000). Examination of the axial skeleton of fetal rodents. Developmental Biology Protocols, Volume I; 139-50.

27.Nau, H. (1986). Valproic acid teratogenicity in mice after various administration and Phenobarbital-pretreatment regimens: The parent drug and not one of the metabolites assayed is implicated as teratogen. Fundamappl Toxicol, 6(4); 662-68.

 

28.Öhman, I., Vitols, S., Luef, G., Söderfeldt, B., Tomson, T. (2002). Topiramate kinetics during delivery, lactation, and in the neonate: preliminary observations. Epilepsia‚ 43(10); 1157-60.

29.Ornoy, A., Zvi, N., Arnon, J., Wajnberg, R., Shechtman, S., Diav-Citrin, O. (2008). The outcome of pregnancy following topiramate treatment: a study on 52 pregnancies. Reproductive Toxicology‚ 25(3); 388-9.

30.Palmieri, C., Conger, R. (2002). Teratogenic potential of the newer antiepileptic drugs. CNS drugs16(11); 755-64.

31.Pinto, EC., Dolzan, MD., Cabral, LM., Armstrong, DW., de Sousa, VP. (2016). Topiramate: A review of analytical approaches for the drug substance, its impurities and pharmaceutical formulations. Chromatographic Science‚ 54(2); 280-90.

32.Rafighdoost,L., Khaiatzadeh, J., Tabrizian, K., Mahjoor, A.A., Abootorabi, A. (2012). Role of Folic acid on the reduction of topiramate- induced craniofacialdeformities in Balb/c mic fetuses. zabol university of medical Sciences and Health Services, 4(2); 61-72.

33.Reddy, DS. (2014). Clinical pharmacology of current antiepileptic drugs. Int J Pharm Sci Nanotech‚ 7(1); 2305-19.

34.Sadler, TW. (2011). Langman's medical embryology. Lippincott Williams & Wilkins.

35.Saxen, L. (1976). Mechanisms of teratogenesis. Embroyology and Experimental Morphology‚ 36; 1-12.

36.Shank, RP., Gardocki, JF., Streeter, AJ., Maryanoff, BE. (2000). An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia‚ 41(s1); 3-9.

37.Siessere, S., Semprini, M., Lopes, RA., Azoubel, R., Sala, MA., Mattos, MG. (2004). Phenytoin action in the lingual mucosa of rat fetuses: morphometric study. Int. J. Morphol‚ 22(2); 149-54.

38.Singh, AM. (2008). Topiramate induced histopathological changes in placenta of rats. Experimental Biology‚ 46; 715-9.

39.Sram, RJ., Binkova, B., Lnenickova, Z., Solansky, I., Dejmek, J. (2005). The impact of plasma folate levels of mothers and newboms on intrauterine growth retardation and birth weight. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 591(1-2); 302-10.

40.Sucheston, ME., Hayes, TG., Eluma, FO. (1986). Relationship between ossification and body weight of the CD‐1 mouse fetus exposed in utero to anticonvulsant drugs.Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis‚ 6(6); 537-46.

41.Tyl, RW., Chernoff, N., Rogers, JM. (2007). Altered axial skeletal development. Developmental and Reproductive Toxicology‚ 80(6); 451-72.