بررسی تغییرات الکتروکاردیوگرام متعاقب تزریق عضلانی مدروکسی پروژسترون استات در سگ ماده

آسیب‌شناسی درمانگاهی دامپزشکی

مقاله 4، دوره 4، 3 (15) پاییز، آذر 1389، صفحه 891-898   

نوع مقاله: مقاله علمی پژوهشی

نویسندگان

مهرداد نشاط قراملکی^{* 1}؛ میر هادی خیاط نوری²؛ بهرنگ اسلامی³؛ سیامک مشهدی رفیعی⁴

¹استادیار گروه علوم درمانگاهی، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تبریز، تبریز، ایران

²استادیار گروه علوم پایه، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تبریز، تبریز، ایران

³دانش آموخته دانشکده دامپزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تبریز، تبریز، ایران

⁴استادیار گروه تخصصی جراحی و بیماری‌های درونی دام‌های کوچک، دانشکده علوم تخصصی دامپزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم و تحقیقات تهران، تهران، ایران

چکیده

پروژستین­ها به طور کلی برای جلوگیری از بارداری به روش هورمونی در انسان و حیوانات کاربرد فراوان دارند.فرآورده‌های پروژسترون و مدروکسی پروژسترون استات دردرمان سندرم ناراحتی قبل از قاعدگی و همچنین بعد از قاعدگی در انسان برای کاهش اثرات مخرب استروژن­تراپی نیز به کار می‌روند. تجویز پروژسترون در سگ‌ها معمولاً برای کنترل و به تأخیر انداختن فحلی صورت می‌گیرد. استفاده از این دارو در هنگام آنستروس مانع افزایش ترشح گنادوتروپین بیش از حد پایه شده و از برگشت چرخه‌ فحلی جلوگیری می‌کند.تجویز پروژسترون در سگ‌های ماده بی­خطر نیست و می­تواند در مواردی باعث ایجاد مشکلاتی همچون هایپرپلازی کیستیک آندومتروپیومترگردد. در مطالعه پیش رو تأثیر تزریق مدروکسی پروژسترون استات بر تغییرات الکتروکاردیوگرام قلب سگ ماده بررسی شده است. برای انجام این تحقیق ابتدا پس از یکسان­سازی محیطی و تغذیه­ای و بررسی‌های لازم سگ­های ماده به دو گروه 6 تایی تقسیم شدند. داروی مدروکسی پروژسترون استات به میزان 10 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برای گروه اول و 20 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برای گروه دوم در نظر گرفته شد. از تمامی سگ‌های گروه اول و دوم در زمان صفر الکتروکتردیوگرام اخذ گردید و بلافاصله داروی مدروکسی پروژسترون استات به صورت عضلانی به حیوانات تزریق شد. زمان تزریق دارو ثبت شده و یک ECG دیگر در زمان­های نیم ساعت و دو ساعت پس از تزریق دارو از هر حیوان در هر دو گروه اخذ گردید. پس از ارزیابی اطلاعات به دست آمده مشاهده شد که تجویز مدروکسی پروژسترون استات در دوز 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن سبب افزایش ضربان قلب و در نتیجه کاهش فاصله PR، کاهش فاصله RR به میزان معنی‌داری در محدوده نرمال گردیده است و همچنین تجویز این دارو در دوز 10 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن باعث کاهش ضربان قلب در نتیجه افزایش فاصله PR، افزایش فاصله‌ QT و فاصله RR به میزان معنی‌دار در حد نرمال شد. گمان می‌رود این مشاهدات ناشی از اثرات وابسته به دوز مدروکسی پروژسترون استات و خاصیت وازودیلاتوری آن بر عروق باشد که قلب را مجبور به نشان دادن واکنش­های جبرانی همانند افزایش تعداد ضربان کرده است.

کلیدواژه‌ها

مدروکسی پروژسترون استات؛ سگ؛ الکتروکاردیوگرام

اصل مقاله

مقدمه

 

    هورمون­های جنسی ماده، مولکول­های کوچکی هستند که به راحتی به داخل بسیاری از سلول­ها انتشار می­یابند در داخل سلول دارای جایگاه­های گیرنده­ای خاصی در سیتوپلاسم
می­باشند (2). مجموعه هورمون- گیرنده از سیتوپلاسم به داخل هسته حرکت می­کند و باعث ساخت اسید ریبونوکلئویک پیامبر می­شود که پاسخ به هورمون را هدایت می­کند. استروژن­ها، ساخت پروتئین­های انقباضی را تحریک می­کند و کلسیم در حضور استروژن­ها با اتصال کمتری به ذخایر غشا اتصال می­یابد درحالی که در حضور پروژسترون، افزایش در شدت اتصال کلسیم در ذخایر غشایی به چشم می­خورد. به طور کلی هورمون­های جنسی در هدایت فعالیت الکتریکی عضلات صاف (رحم و عروق کرونری) نقش مهمی بر عهده دارند (4). از طرفی مشخص شده است که پروژسترون با تبدیل شدن به آلوپرگنانولون فعالیت نورون­ها را هم تحت تأثیر قرار می­دهد. آلوپرگنانولون یک نورواستروئید می­باشد که به عنوان یک آلواستروئید مثبت با تأثیر بر گیرنده­های گاباA، در نهایت
می­تواند باعث تسهیل جریان یون کلر شود (8). مطالعات بالینی و تجربی نشان دهنده اثرات مختلف هورمون­های جنسی بر رپولاریزاسیون قلبی بوده تا حدی که جنسیت عامل مهمی در عملکرد قلبی محسوب می­شود (7). هورمون­های تولیدمثلی نقش مهمی در رفتارهای آریتمی­های قلبی از خود نشان میدهند و در جنس­های مختلف باعث بروز تفاوت­های الکتروفیزیولوژیک قلبی می­شوند (17). استروئیدها دارای اثرات مستقیم و غیر مستقیم بر عملکرد قلبی می­باشند و در انسان این وضعیت علی­الخصوص در جنس مونث شایع­تر از جنس مذکر می­باشد (11 و 17). با توجه به کاربردهای بالینی پروژسترون در جلوگیری از فحلی موقت (8)، کنترل بسیاری از حالت­های رفتاری علی­الخصوص به عنوان کنترل کننده هیجان و اضطراب در حیوانات و زنان (8)، کنترل­کننده رفتارهای تولیدمثلی همانند رفتارهای مادرانه و خشونت رفتاری و به عنوان یک ترکیب آنتی­تستسترون در جنس نر (8) و با توجه به اینکه مدروکسی پروژسترون استات یکی از پرمصرفترین داروهای دامپزشکی و پزشکی می­باشد و یک داروی با طیف وسیع مصرف در انواع وضعیت­های بالینی حتی در کنترل وضعیت­های سایکوژنیک می­باشد و چون تمام تحقیقات انجام شده قبلی در انسان­های بیمار صورت گرفته و هیچ­گونه تحقیقی در داخل وخارج از کشور مبنی بر اثر این دارو بر تغییرات الکتروکاردیوگرام در سگ وجود ندارد و به دلیل وجود
تفاوت­های گونه­ای بین انسان وحیوانات، تحقیق در این مورد امری ضروری به نظر می­رسد.

مواد و روش­ها

    در این مطالعه‌ (تجربی-مداخله‌ای) 12 قلاده سگ بومی ماده با سن یکسان به­طور تصادفی انتخاب شده و به مدت یک هفته در محیط آرام به دور از استرس و جمعیت آداپتاسیون با محیط مورد مطالعه نگه­داری شدند. در مدت این یک هفته تمامی شرایط محیطی از جمله یکسان‌سازی تغذیه و رعایت دمای محیط و درمان ضدانگل مدنظر قرار گرفته شد تا از اثرات مخدوش‌گری عوامل فوق‌الذکر در مطالعه جلوگیری شود به دلیل حساسیت موضوع در انتخاب سگ‌ها و اجازه‌ ورود به مطالعه معیارهایی درنظر گرفته شد که در ذیل اعلام می‌گردد. قبل از انتخاب سگ یک تعیین وضعیت سنی مابین 2 تا 3 سال و همچنین وزن مابین 20 تا 30 کیلوگرم با وضعیت ظاهری مطلوب (عدم وجود موریزی، عدم وجود لاغری بیش از حد) معیارهایی بودند که برای انتخاب اولیه‌ سگ مدنظر قرار گرفتند. در مرحله‌ دوم ارزیابی عملکرد قلب با استفاده از ثبت یک الکتروکاردیوگرام اولیه جهت تعیین سلامت هدایت الکتریکی قلب و ارزیابی جهت رد آلودگی سگ‌های مورد مطالعه با انگل دیروفیلاریا ایمیتیس صورت ‌گرفت. در صورت تأیید آلودگی و اختلالات الکتروکاردیوگرام سگ از مطالعه حذف می‌گردید. در مرحله بعد ارزیابی‌های بیوشیمیایی مربوط به عملکرد کلیه، کبد و قلب صورت می‌گرفت تا در صورت وجود تغییرات غیرطبیعی از مطالعه حذف گردد.متعاقب این مرحله یک معیار اساسی دیگر که برای ورود سگ‌ها به مطالعه مدنظر قرار گرفت. این بود که در حضور جنس نر پذیرش جنس ماده (از نظر جفت‌گیری) مورد ارزیابی قرار می‌گرفت در صورت عدم پذیرش جنس نر توسط جنس ماده و همچنین عدم وجود ترشحات از فرج و همچنین کوچک بودن فرج (عدم تورم و خون‌آلود بودن) سگ مورد تأیید قرار گرفته و وارد مرحله‌ دیگر ارزیابی می‌گردید. در این مرحله جهت ارزیابی نهایی و بالینی اینکه سگ در مرحله آنستروس می‌باشد، پاپ اسمیر جهت ارزیابی سیتولوژی واژن آماده شده و با استفاده از یک سوآپ استریل از واژن نمونه‌برداری شده و بعد از تهیه‌ استامپ روی لام با استفاده از رنگ گیمسا به مدت 20 دقیقه رنگ‌آمیزی صورت گرفته و در صورت وجود سلول‌های پارابازال سگ وارد مرحله‌ تجویز دارو می‌گردید، در صورت مشاهده‌ سیتولوژی با پایه‌ سلول‌های شاخی و احتمالاً سلول‌های Intermediate سگ از مطالعه حذف می‌گردید. همچنین ارزیابی سطح پروژسترون خون در سگ‌های مورد مطالعه صورت گرفت تا سطح پروژسترون زیر 1 نانوگرم در هر میلی‌لیتر خون هم که مؤید آنستروس هست مورد توجه قرار گیرد. در ادامه سگ‌ها به صورت تصادفی به 2 گروه 6 تایی تقسیم‌بندی شده و با توجه به اثرات وابسته به دوز دارو به یک گروه فرآورده‌ی تزریقی مدروکسی پروژسترون استات (MPA) (ساخت شرکت ایران هورمون سوسپانسیون تزریقی هر آمپول 1 میلی­لیتری حاوی 150 میلی­گرم مدروکسی پروژسترون  استات) با دوز 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم و در گروه 6 تایی دیگر (گروه دوم)، MPA با دوز 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به­صورت تزریق داخل عضلانی عمیق صورت گرفت. با توجه به اینکه این دارو دارای حلالیت در چربی بالایی بوده و دارای نیمه‌عمر پلاسمایی 5 دقیقه می‌باشد، اقدام به اخذ و ثبت الکتروکاردیوگرام در اشتقاق I، II، III، AVF وII Long صورت پذیرفت و معیارهای مربوط به ضربان قلب، فاصله‌ PR، فاصله‌ QT، دامنه‌ موج P، زمان موج P، زمان موج QRS، ارتفاع موج R قطعه‌ ST و موارد مربوط به آریتمی‌های احتمالی مورد ارزیابی قرار گرفت. البته این ارزیابی‌ها در زمان‌های صفر (قبل از تجویز دارو)، 5/0 ساعت و 2 ساعت بعد از تجویز دارو مورد بررسی قرار گرفت.

 نحوه‌ اخذ الکتروکاردیوگرام

ابتدا سگ به­صورت درازکش به پهلوی راست خوابانیده شد. مقید کننده، گردن سگ و قسمت پسین آن را با دست راست و چپ مقید نمود. الکترودها با الکل به­طور کامل تمیز شده و سیم برق از حیوان دور نگهداشته شد. سپس دستگاه الکتروکاردیوگرافی و دستگاه‌های دیگر با سیمی به زمین متصل شدند.الکترودهای پای راست و چپ به پوست رأس مفصل زانو و الکترودهای دست راست و چپ به پوست رأس مفصل آرنج متصل شدند. سپس با فعال نمودن دستگاه الکتروکاردیوگرام در اشتقاق II و Long II از حیوان اخذ شد.

روش آماری

بعد از اخذ الکتروکاردیوگرام داده‌ها به­صورت mean±SEM بیان شده و برای تجزیه و تحلیل داده‌ها در زمان­های مختلف از روش آماری آنالیز واریانس با اندازه­گیری مکرر، برای مقایسه دوزهای مختلف از آنالیز واریانس یک­طرفه (ANOVA) و به دنبال آن از تست‌های مقایسه‌ی چندگانه‌ توکی و برای مقایسه‌ دوبدوی میانگین­ها از آزمون آماری تی زوجی و برای مقایسه میانگین ها در دوزهای مختلف از آزمون تی وابسته در سطح معنی­داری 05/0p< استفاده شد.

یافته­ها

   1- نتایج حاصل از تزریق مدروکسی پروژسترون استات با دوز mg/kg10 روی تغییرات الکتروکاردیوگرام

در آنالیز آماری صورت گرفته برای بررسی تغییرات ضربان قلب متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات با دوز 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم، مشاهده گردید که ضربان قلب در 5/0 ساعت بعد از تجویز دارو به صورت معنی‌دار کاهش پیدا کرده است (025/0=p) ولی چنین تغییری در 2 ساعت بعد از تجویز دارو مشاهده نگردید (076/0=p) (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته برای بررسی تغییرات فاصله PR متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات با دوز 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم مشاهده گردید که بعد از 5/0 و 2 ساعت بعد از تجویز دارو فاصله PR به میزان معنی­داری (01/0=p) و (001/0=p) افزایش پیدا کرده است (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته برای بررسی تغییرات QT متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات با دوز 10 ملی‌گرم به ازای هر کیلوگرم، مشاهده گردید که QT در فاصله‌ زمانی صفر تا 5/0 و فاصله زمانی صفر تا 2 دارای افزایش معنی‌داری (018/0=p) و (009/0p=) است (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته برای بررسی تغییرات RR متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات با دوز 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم مشاهده گردید که RR در فاصله‌ زمانی صفر تا 5/0 ساعت به­صورت معنی‌داری (045/0=p) دارای افزایش است ولی افزایش RR در زمان دو ساعت بعد از تزریق دارو معنی‌دار (348/0p=) نمی‌باشد (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته برای بررسی تغییراتQRS ، PD و PA قبل از تجویز با بعد از تجویز در نیم و 2 ساعت  بعد از تجویز تفاوت معنی­دار (175/0=p) و (000/1=p) مشاهده نگردید. اما RA در زمان نیم ساعت بعد از تجویز دارو تفاوت غیرمعنی­دار (000/1=p) و در زمان 2 ساعت بعد از تجویز دارو کاهش معنی‌داری (032/0=p) نشان می‌دهد (جدول 1).

2- نتایج حاصل از تزریق MPA با دوز mg/kg20 روی تغییرات الکتروکاردیوگرام

در آنالیز آماری صورت گرفته در مورد تغییرات ضربان قلب متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات در دوز 20 میلی‌گرم به ازای هرکیلوگرم، بیانگر وجود تغییرات معنی‌دار در 5/0 ساعت و دو ساعت بعد از تجویز دارو می‌باشد (001/0=p). شایان ذکر است که تمامی تغییرات مربوط به ضربان قلب در محدودة نرمال صورت پذیرفته است (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته در مورد تغییرات PR اینتروال، در دوز 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم مدروکسی پروژسترون در مقایسه با زمان قبل از تجویز دارو و 5/0 ساعت بعد از تجویز دارو، کاهش معنی‌دار (004/0p=) و همچنین در مقایسه با 2 ساعت بعد از تجویز دارو کاهش معنی­دار (007/0p=) نشان می‌دهد. البته تغییرات مربوط به PR اینتروال در محدودة نرمال می‌باشد (جدول 1).

با وجود بررسی اینتروال QT مابین زمان صفر (قبل از تجویز دارو) و 5/0 و دو ساعت بعد از تجویز دارو هیچ­گونه تغییر معنی‌داری (611/0p=) و (363/0p=) مشاهده نگردید (جدول 1).

فواصل RR در دوز 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در بازه زمانی صفر و نیم ساعت بعد از تجویز دارو دارای کاهش معنی‌دار (000/0p=) می‌باشد ولی چنین تفاوتی مابین زمان صفر با دو ساعت بعد از تجویز دارو وجود ندارد (072/0p=) (جدول 1).

آنالیز آماری صورت گرفته در مورد تغییرات QRS، PD، PA و RA متعاقب تجویز داروی مدروکسی پروژسترون استات با دوز 20 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بیانگر تغییر معنی‌داری در هیچ یک از فاصله‌های زمانی یاد شده نمی‌باشد (363/0p=) ، (465/0p=) و (000/1p=) (جدول 1).

3- نتایج حاصل از مقایسة دوزهای mg/kg 10 و mg/kg20 مدروکسی پروژسترون استات روی تغییرات الکتروکاردیوگرام

در آنالیز آماری صورت گرفته در مورد تغییرات تعداد ضربان قلب، فاصله PR، QT، RR و RA متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات در دوزهای 10 و 20 میلی‌گرم به ازای هرکیلوگرم، بیانگر وجود تفاوت معنی‌دار بین میانگین­های دوزهای 10 و 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم بعد از تجویز دارو می‌باشد (000/0=p)، (001/0=p) و (005/0=p) (جدول 1).

در آنالیز آماری صورت گرفته در مورد تغییرات فاصله QRS، PD و PA متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات در دوزهای 10 و 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم، بیانگر وجود تفاوت غیرمعنی‌دار بین میانگین­های دوزهای 10 و 20 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم بعد از تجویز دارو می‌باشد (166/0=p) و (000/1=p) (جدول 1).

از نظر بالینی در تمامی حیوانات تحت درمان با داروی مدروکسی پروژسترون استات (MPA)، یک نوع بی‌حالی، سستی و رخوت و یک هیپوتانسیون وضعیتی قابل مشاهده بود. تمامی تغییرات آماری به­دست آمده در این مطالعه در محدودة طبیعی بوده و مقایسة آماری مابین وضعیت­های طبیعی صورت گرفته است.

 

جدول 1- اثر تجویز مدروکسی پروژسترون استات (MPA) با دوزهای 10 و 20 میلی­گرم بر کیلوگرم وزن بدن در زمان­های مختلف در سگ ماده

 

پارامتر   زمان و دوز دارو	تعداد ضربان قلب	PR int	QT int	RR int	QRS int	PD	PA	RA int
زمان صفر	21/4±66/86	005/0±09/0	008/0±2/0	03/0±6/0	0/0±05/0	0/0±02/0	0/0±1/0	051/0±4/1
نیم ساعت بعد از تزریق MPA با دوز mg/kg 10	66/6±33/73	009/0±13/0	018/0±24/0	11/0±89/0	0/0±05/0	0/0±02/0	0/0±1/0	051/0±4/1
دو ساعت بعد از تزریق MPA با دوز mg/kg 10	14/6±66/76	005/0±11/0	016/0±25/0	04/0±66/0	002/0±046/0	0/0±02/0	0/0±1/0	084/0±15/1
مقدار p در مقایسه با زمان صفر در زمان نیم ساعت بعد از تزریق دارو با دوز mg/kg 10	025/0=p	01/0=p	018/0=p	045/0=p	000/1=p	000/1=p	000/1=p	000/1=p
مقدار p در مقایسه با زمان صفر در زمان دو ساعت بعد از تزریق دارو با دوز mg/kg 10	076/0=p	001/0=p	009/0=p	348/0=p	175/0=p	000/1=p	000/1=p	032/0=p
زمان صفر	0/5±85	006/0±096/0	004/0±19/0	018/0±54/0	001/0±048/0	0/0±02/0	0/0±1/0	03/0±03/1
نیم ساعت بعد از تزریق MPA با دوز mg/kg 20	49/7±33/118	003/0±071/0	006/0±19/0	028/0±45/0	0/0±05/0	0/0±02/0	0/0±1/0	0/0±0/1
دو ساعت بعد از تزریق MPA با دوز mg/kg 20	49/7±33/118	003/0±07/0	006/0±186/0	027/0±48/0	0/0±05/0	0/0±02/0	0/0±1/0	068/0±1/1
مقدار p در مقایسه با زمان صفر در زمان نیم ساعت بعد از تزریق دارو با دوز mg/kg 20	001/0=p	004/0=p	611/0=p	000/0=p	363/0=p	000/1=p	000/1=p	363/0=p
مقدار p در مقایسه با زمان صفر در زمان دو ساعت بعد از تزریق دارو با دوز mg/kg 20	001/0=p	007/0=p	363/0=p	072/0=p	363/0=p	000/1=p	000/1=p	465/0=p
مقایسه میانگین­های دوزهای 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم با هم	000/0=p	000/0=p	000/0=p	001/0=p	166/0=p	000/1=p	000/1=p	005/0=p

 

 

بحث و نتیجه‌گیری      

 

     نتایج حاصل از این مطالعه نشان­دهنده تغییرات وابسته به دوزی حاصل از تزریق عضلانی داروی مدروکسی پروژسترون استات می­باشد به نحوی که بعد از تجویز دارو با دوز 10 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، ضربان قلب بعد از تجویز دارو کاهش یافته و به تبع آن فاصله PR و فاصله QT افزایش نشان می­داد. در حالی که چنین تغییری در دوز 20 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بعد از تجویز دارو بر عکس بوده و ضربان قلب افزایش یافته و به تبع آن فاصله PR، فاصله QT و همچنین فاصله RR کاهش یافت. به نظر می­رسد که افزایش ضربان قلب (در محدوده نرمال در مقایسه زمان‌های مختلف) در دوز 20 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به دلیل یک مکانیسم جبرانی باشد که در پاسخ به افت فشار خون در این بیماران صورت پذیرفته است. بدیهی است که در اثر افت فشارخون به علت افزایش جبرانی ضربان قلب، فعالیت الکتریکی تسریع شده و قلب مدت زمان کوتاه­تری را در اینتروال‌های مختلف سپری خواهد کرد که چنین پاسخی تأیید کننده کوتاه شدن فاصله PR، فاصله QT و فاصله RR البته باز هم در محدوده نرمال متعاقب تجویز مدروکسی پروژسترون استات می­باشد. اما اینکه چرا در دوز 10 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن متعاقب تجویز دارو ضربان قلب در محدوده نرمال کاهش پیدا کرده است، شاید بتوان این پاسخ را مدعی شد  که افت فشار خون در این دوز در حدی نبوده است که بتواند القاگر پاسخ­های جبرانی (افزایش تعداد ضربان قلب) باشد به نحوی که تغییرات مربوط به کاهش ضربان قلب در دوز 10 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بعد از تجویز MPA تا نیم ساعت بعد از تجویز دارو پایدار بوده و در دو ساعت بعد از تجویز دارو ضربان قلب به حالت اولیه باز می­گشت در حالی که در دوز 20 میلی­گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تغییرات مربوط به ضربان قلب و مواردی همانند کوتاه شدن فاصله PR، QT و RR تا دو ساعت بعد از تجویز MPA پایدار می­بود. که ممکن است این تغییرات از اثرات وابسته به دوز بودن دارو نشأت گرفته باشد. با توجه به اینکه این دارو به صورت تزریقی استفاده شده و در نیم ساعت و دو ساعت بعد از تجویز دارو ارزیابی الکتروکاردیوگرام صورت پذیرفته به­نظر می­رسد که چنین تغییرات شتاب زده در رفتار الکتریکی قلب نسبت به تجویز مدروکسی پروژسترون استات منشأ گرفته از اثرات مؤثر بر عروق و القاء تغییرات وابسته به سیستم خودکار قلب باشد. مطالعاتی که در حیوانات و انسان صورت پذیرفته، شواهدی از تطابق نتایج مطالعه حاضر با اطلاعات به دست آمده در آن تحقیقات را نشان می­دهد. در مطالعه Szmuilovicz و همکارانش در سال 2007 مشخص گردید که افزایش سطح پروژسترون خون به شدت می­تواند باعث کاهش مقاومت و انقباض عروقی و کاهش فشار خون متعاقب انفوزیون داخل وریدی آنژیوتانسین II گردد (20). در مطالعه­ای که Molinari و همکارانش در سال 2000 با هدف بررسی تأثیر پروژسترون بر میزان جریان خون کرونری قلب خوک انجام دادند، مشاهده شد که با انفوزیون داخل وریدی پروژسترون به میزان mgh^-11 جریان خون کرونری با ثبت فلومتر الکتروماگنتیک افزایش یافته به نحوی که حتی با افزایش دوز تجویزی پروژسترون به دو و سه میلی­گرم در ساعت اثرات وازودیلاتوری پروژسترون بر عروق بیشتر بود. این مطالعه نشان داد که پروژسترون دارای اثرات وازودیلاتوری (گشاد کنندگی عروق) بوده و حتی آنها مدعی شدند که پروژسترون می­تواند از طریق تحریک سلول­های آندوتلیال عروق سرتاسر بدن به تولید نیتریک اکساید (NO) باعث گشادی عروق و افت فشار خون گردد (15). نتیجه این مطالعه با بررسی صورت گرفته در این پژوهش می­تواند این گونه ارتباط داشته باشد که گشادی عروق و افت فشارخون حاصل از تجویز پروژسترون، افزایش تعداد ضربان جبرانی قلب را به دنبال خواهد داشت. در مطالعه Miller و Vanhoutte و همکارانش که بر روی عروق سگ در محیط Invivo صورت پذیرفت مشخص گردید که ترکیب پروژسترون همراه با استروژن بهتر از خود تنها مصرف استروژن می­تواند باعث بهبود جریان خون عضو گردد که این یافته هم مؤید اثرات وازودیلاتوری پروژسترون می­باشد (14). در مطالعه Jiang و همکارانش در سال 1992 مشخص شد که پروژسترون می­تواند عروق کرونری پیش منقبض شده را در خرگوش شل کند (13). همچنین در مطالعه Lamping و Nuno در سال 1996 این نتیجه به­دست آمد که پروژسترون در مصرف درازمدت باعث القای شلی در میکروواسکولار عروق کرونری سگ و سایر گونه­ها می­شود (12). در مطالعه دیگر که توسط Williams و همکارانش صورت پذیرفت مشخص گردید که تجویز مدروکسی پروژسترون استات می­تواند باعث بهبود جریان خون کرونری در میمون­های تغذیه شده با غذای پر کلسترول و تحت درمان با استروژن کنژوگه شده اسب شود (22) که نتیجه این سه مطالعه متوالی فوق این تئوری را در ذهن ایجاد می­کند که شاید دلیل دیگر بر افزایش ضربان قلب در دوز بالا به خاطر افزایش گشاد شدن عروق کرونری خون رسانی کننده به عضله قلب باشد که با تغذیه کافی کاردیومیوسیت­ها با اکسیژن منجر به افزایش ضربان قلب شود که باز هم مشاهده می­شود که در دوز پایین حاصل از تجویز مدروکسی پروژسترون استات در مطالعه حاضر چنین تغییری مشاهده نشده و این هم می­تواند مدعی دیگری بر اثرات وابسته به دوزی دارو باشد. در مطالعه دیگری که در انسان توسط Saaresranta و همکارانش در سال 2002 در 14 زن یائسه که مشکل تنفسی داشته و مدروکسی پروژسترون استات دریافت کردند انجام پذیرفت، کاهش فاصله PR و کاهش مدت زمان QRS در این زنان مشهود بود که می­تواند بازهم به علت گشاد شدن عروق ریوی و کرونری و تغذیه کافی قلب با اکسیژن باشد (18). مشاهده چنین پاسخی از مدروکسی پروژسترون استات نیازمند مطالعات وسیع­تر توسط تکنیک­های تشخیصی همانند ارزیابی جریان خون عروق محیطی و کرونری توسط سیستم سونوگرافی داپلر عروقی بوده و همچنین باید رفتار این دارو در تجویزهای دراز مدت (دو هفته و یا بیشتر) هم مورد مطالعه قرار گیرد. چون به نظر می­رسد که تجویز دراز مدت دارو اثرات متنوعی را از خود نشان دهد. به­طور کلی نتیجه حاصل از این مطالعه ما را بر آن داشت تا از تأثیر تجویز مدروکسی پروژسترون استات در بیماران مبتلا به هایپرتانسیون ریوی و مخصوصاً بیماران مبتلا به دیروفیلاریا ایمیتیس که در اثر افزایش فشار خون ریوی مبتلا به دیسترس تنفسی می­شوند بهره بگیریم که شاید باعث بهبود علائم تنفسی در این بیماران گردد.

مراجع

1. اینگلند، گ. 1382. باروری و مامایی در سگ، انتشارات دانشگاه فردوسی مشهد، ترجمه: نیما، ف.، فرهودی مقدم، م. و هورشتی، پ. صفحات: 278-271.
2. باراگری، ت.ب. و فاطمی، ا. 1385.فارماکولوژیبالینی دامپزشکی، انتشارات سازمان دامپزشکی، صفحات: 369-367.
3. تلی، پی. ال. 1370. الکتروکاردیوگرافی سگ، ترجمه: رضا خانی، ع.، انتشارات دانشگاه شیراز صفحات: 22- 10.
4. کاتزونگ، ت. 1377. فارماکولوژی پایه و بالینی کاتزونگ، ترجمه: مژدهی آ.، انتشارات ارجمند، صفحات: 98-73.
5. Altunkeser B.B., Özdemir, K., Îçli, A., Çelik, C., Akyürek, C. and Gök, H. 2002. Effects of Long-Term Hormone Replacement Therapy on QT and Corrected QT Dispersion during Resting and Peak Exercise Electrocardiography in Post-Menopausal Women. Japanese Heart Journal. 4(1):1-7.
6. Bokhari, S. 2003. The effect of estrogen compared to estrogen plus progesterone on the exercise electro cardiogram. Journal of the American College of Cardiology. 40(6):1092-1096.
7. Cheng, J. 2006. Evidences of the gender-related differences in cardiac repolarization and the underlying mechanisms in different animal species and human. Fundam Clin Pharmacol. 20(1):1-8.
8. Doodipala, S. R., Bert W.O.M. and Michael. A.R. 2005. Anxiolytic activity of progesterone in progesterone receptor knockout mice. Neuropharmacology. 48:14-24.
9. Drici, M.D., Burklow, T.R., Haridasse, V., Glazer, R.I. and Woosley, R.L. 1996. Sex hormones prolong the QT interval and downregulate potassium channel expression in the rabbit heart. Circulation. 94(6):1471-1479.
10. Formby, B. and Wiley, T.S. 1998. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis in breast cancer cells: inverse effects on Bcl-2 and p53. Annals of Clinical and Laboratory Science. 28(6):360-369.
11. Hara, M., Danilo, P.Jr. and Rosen, M.R.J. 1998. Effects of gonadal steroids on ventricular repolarization and on the response to E4031. J Pharmacol Exp Ther. 285(3):1068-72.
12. Lamping, K.G. and Nuno, D.W. 1996. Effects of 17âestradiol on coronary microvascular responses to endothelin1. American Journal of Physiology. 271:1117-1124.
13. Jiang, C.W., Sarrel, P.M., Lindsay, D.C., PooleWilson, P.A. and Collins, P. 1992. Progesterone induces endotheliumindipendent relaxation of rabbit coronary artery in vitro. European Journal of Pharmacology. 211:163-167.
14. Miller, V.M., Vanhoutte, P.M. 1991. Progesterone and modulation of endothelium-dependent responses in canine coronary arteries. Am. J. Physiol. 261:1022-1027.
15. Miyagawa, K., Rosch, J., Stanczyk, F. and Hermsmeyer, K. 1997. Medroxyprogesterone acetate interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nature Medicine. 3:324-327.
16. Molinari, C., Battaglia, A., Grossini,E., Mary, D.A.S.G., Stoker, J.B., Surico,N. and Vacca, G. 2000. The effect of progesterone on coronary blood flow in anaesthetized pigs. Experimental Physiology.  86(1): 101–108.
17. Möller, C. and Netzer, R. 2006. Effects of estradiol on cardiac ion channel currents. Eur J Pharmacol. 532(1-2):4-9.
18. Saaresranta, T., Uotila, P., Saraste, M., Irjala, K., Hartiala, J. and Polo, O. 2002. Effect of medroxyprogesterone on pulmonary arterial pressure, exhaled nitric oxide, ECG and arterial blood gases. J Intern Med. 251(5):421-8.
19. Samaan, S.A. and Crawford, M.H. 1995. Esterogen and Cardiovascular Function After Menopause. J Am Coll Cardiol. 26(6):1403-10.
20. Soto, P. 2008. Roles of estrogen and progesterone in myocardial fatty acid utilization and oxidation in healthy postmenopausal women. National Heart, Lung and Blood Institute. PP: 329-330.
21. Szmuilowicz, E. 2007. Blood levels of progesterone may impact blood vessel function Blood levels of progesterone, a major female sex hormone, may play an important role in modifying vascular function in postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. pp:7-27.
22. Williams, J.K., Honore, E.K., Washburn, S.A. and Clarkson, T.B. 1994. Effects of hormone replacement therapy on reactivity of atherosclerotic coronary arteries in cynomolgus monkeys. J. Am. Coll. Cardiol. 24:1757-1761.