مقایسه میزان حاملگی در زنان مبتلا به هیپوتیروئیدی تحت درمان با لووتیروکسین با زنان بدون اختلال عملکرد تیروئید در بیماران مراجعه کننده جهت IVF به مرکز ناباروری در سالهای 91 تا 92

علوم پزشکی

مقاله 1، دوره 7، شماره 1، خرداد 1396، صفحه 1-18   

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

محمود عرفانیان احمدپور¹؛ حکمت خلیلی فر²؛ زینت وکیلی³

¹استادیار، دانشکده پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی مشهد، مشهد، ایران

²استادیار، دانشکده پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی مشهد، مشهد، ایران.

³دانشجوی رشته پزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی مشهد، مشهد، ایران.

چکیده

مقدمه : IVF به معنای لقاح آزمایشگاهی یکی از مهمترین روش های کمک باروری جهت درمان ناباروری میباشد. ارتباط شناخته شده ای بین کم کاری تیروئید و کاهش میزان باروری وجود دارد. میزان حاملگی در IVF به تعداد تخمک های به دست آمده و تعداد جنین های موجود برای انتقال مربوط میشود.هدف از این مطالعه مقایسه میزان حاملگی،تعداد و کیفیت جنین و تخمک در خانم های هیپوتیرویید تحت درمان با لووتیوکسین با خانم های نرمال است.
مواد و روش ها : براساس این هدف در یک مطالعه مورد-شاهدی پرونده 80 بیمار که در سالهای 91 تا 92 در مرکز ناباروری نوین تحت IVF قرار گرفته بودند بررسی شد .اطلاعات بیماران شامل سن مادر، تعداد و کیفیت تخمک و جنین، سطح TSH و نتیجه سیکل که به صورت HCG مثبت با سونوگرافی بعد از آن تایید می شد،استخراج گردید.پس از آن اطلاعات بدست آمده مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.
یافته ها: در مطالعه ما از بین 39 خانم هیپوتیرویید 3/51% نتیجه سیکل مثبت داشتند که منجر به بارداری شدواز بین 41خانم با تیرویید نرمال4/63% نتیجه سیکل مثبت داشتند. .در مطالعه ای که ما انجام دادیم بر طبق آنالیز آماری، اختلاف آماری معنی داری بین میزان حاملگی، میانگین تعداد و کیفیت تخمک و همچنین میانگین تعداد و کیفیت جنین در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  مشاهده نشد.
نتیجه گیری: نتایج IVF خانم های هیپوتیرویید در مقایسه با خانم ها با تیرویید نرمال اختلاف آماری معنی داری ندارد.
 

کلیدواژه‌ها

لقاح آزمایشگاهی-کم کاری تیرویید-ناباروری

اصل مقاله

مقدمه:

 ناباروری موضوع ناراحت کننده و مشکل زایی است و به علل مختلفی مانند اندومتریوز ،فاکتور مردانه ،اختلالات تخمک گذاری(تخمدان پلی کیستیک) ، علل لوله ای و اختلالات هورمونی مربوط می شود.

% از زوج ها در ایالات متحده در طول عمر خود ناباروری را با میزان بروز 4/7% تجربه می کنند. در 2003 بالغ بر 7 میلیون زن آمریکایی در سن بین 22تا44 سال استفاده از سرویس های ناباروری را طی زندگی خود گزارش کردند .  اختلال در باروری در حال افزایش است و به 15% در سال 2002 رسید (1).

در یک تحلیل از دادهای حاصل از زمینه یابی های انجام  شده روی 25 جمعیت و172413 زن نمونه در سال 2007 متوسط شیوع بین المللی نا باروری (12 ماه) دربین  زنان 20 تا44ساله9% بوده است (بین 5/3% تا 7/16%) (2).

یکی از مهمترین روش های کمک باروری^[1]ART  جهت درمان ناباروری ،  IVF ^[2] میباشد که شامل توالی خاصی از مراحل کاملا هماهنگ است که از تحریک بیش از حد و کنترل شده تخمدان با استفاده از گنادوتروپین های برون زاد آغاز شده و سپس با برداشتن اووسیت ها از داخل تخمدان ها، انجام لقاح در آزمایشگاه،و انتقال رویان به داخل رحم ادامه می یابد.(1)

ارتباط شناخته شده ای که بین کم کاری تیروئید و کاهش میزان باروری وجود دارد بروز حاملگی در زنان دچار کم کاری تیروئید به ویژه در اشکال خفیف امکانپذیر است ولی در صورت ادامه بارداری، این افراد در معرض خطر عوارض زودرس و دیررس حاملگی قرار می گیرند. هم عوارض حاملگی و هم عوارض جنینی نزدزنان حامله مبتلا به کم کاری تیروئید شایعتر است. دستیابی به تخمک با کیفیت مطلوب ، یکی از مهمترین پارامترهای جنین شناسان در روش لقاح آزمایشگاهی به شمار می آید. میزان حاملگی در IVF به تعداد تخمک های به دست آمده و تعداد جنین های موجود برای انتقال مربوط میشود .به طوری که در تکنولوژی کمک باروریART  موفقیت وابسته به دست یابی به تعداد زیاد تخمک با کیفیت بالاست .(2)

با توجه به اهمیت هورمون های تیروئیدی  در فیزیولوژی اووسیت ها  اندازه گیری TSH^[3] (هورمون محرک تیروئید ) به طور کلی در بررسی ناباروری زنان گنجانده شده است  اما ارزش آن در نتایج IVF مورد سوال است. تغییرات عملکرد تیروئید مادر در زمان بارداری بعلت کمبود ید، پرکاری یا کم کاری تیروئید پی آمدهای مهمی بر جنین خواهد داشت شیوع کم کاری بالینی تیروئید در زمان بارداری 3/0 تا 5/0 درصد و کم کاری تحت بالینی که اغلب بدون تشخیص باقی می ماند 2 تا3 درصد گزارش شده است .با توجه به اینکه در ایران مطالعات چندانی بر روی تاثیر  سطح سرمی TSH و نتایج IVF   انجام نشده و همچنین نتایج متفاوت به دست آمده از مطالعات پیشین ما در این تحقیق به بررسی تاثیر درمان با لووتیروکسین در خانم ها با  TSH بیشتر از 5/2و مقایسه آن با  خانم ها با TSH 5/2 و کمتر پرداختیم.

مواد و روش ها:

در یک مطالعه مورد-شاهدی سطح سرمی TSH بر روی80 زن مراجعه کننده به مرکز ناباروری اندازه گیری شد . پرونده ها به ترتیب از ابتدای سال 91 بررسی شد که پرونده 41 خانم با تیرویید نرمال و 39 خانم هیپوتیرویید مورد مطالعه قرار گرفت (تعداد خانم های هیپوتیرویید نسبت به خانم های نرمال به میزان قابل توجهی کمتر بودند و جهت رساندن پرونده ها به حجم مطلوب تعداد بیشتری پرونده بررسی شد.) بیماران تحت درمان دارویی جهت تحریک تخمک گذاری قرارگرفتند و درطی درمان توسط سونوگرافی پیگیری شدند. هنگامی که فولیکول ها به قطر بیش از14 میلیمتر رسیدند، تحت بیهوشی عمومی وتوسط متخصص زنان تخمک کشی انجام شد وتخمک هادراختیارآزمایشگاه جنین شناسی قرارگرفتند و برای هرزن تعیین کمی و کیفی جنین های تشکیل شده انجام شد. بیماران با توجه به سطح هورمون TSH به دو گروه طبقه بندی شدند (بیشتر از5/2,  5/2وکمتر) به منظور انجام  grading  کیفیت جنین به 4 گروه A,B,C,D به شرح زیر تقسیم شدند. پس از جمع اوری اطلاعات با استفاده از نرم افزار اماری IBM SPSS نسخه 20 نسبت به ثبت اطلاعات در کامپیوتر اقدام شد و در توصیف اطلاعات از جدول و نمودارهای اماری استفاده شد.در تحلیل داده ها نرمال بودن داده ها با استفاده از آزمون کلوموگروف-اسمیرنف مورد بررسی قرار گرفت که با تایید نرمال بودن از روش های پارامتری مناسب مانند آزمون استیودنت استفاده شد و در صورت نرمال نبودن داده ها از آزمون من ویتنی استفاده شد.سطح معنی داری آزمون ها کمتر از 5 درصد در نظر گرفته شد.

گروه A : بلاستومر مساوی بدون فرگمنت

گروه B : بلاستومر نامساوی بدون فرگمنت

گروه C : بلاستومر نامساوی کمتر از 10% فرگمنت

گروه D : بلاستومر نامساوی در حد 10% فرگمنت

نتایج:

در یک مطالعه مورد- شاهدی تعداد 80 خانم مراجعه کننده به یک مرکز ناباروری تحت بررسی قرار گرفتند که  در زیر به نتایج آن اشاره می شود.

کلیه متغیرهای کمی در گروه های مورد بررسی با استفاده از آزمون کولموگراف اسمیرنف از نظر توزیع نرمال بررسی شدند که نتایج آن در جداول شماره 8 و 9 آمده است.

در این مطالعه افراد از نظر سطح TSH به دو گروه هیپوتیروئید با TSH >5/2  و نرمال با TSH <=5/2  تقسیم شدند و بر این اساس ، 39 خانم در گروه هیپوتیروئید و 41 خانم در گروه عملکرد نرمال تیروئید بررسی شدند.

میانگین سنی زنان در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال مقایسه شد که به دلیل توزیع نرمال متغیر سن در آزمون کولموگراف اسمیرنف (05/0<p )، این مقایسه با آزمون تی در دو گروه مستقل انجام گرفت.

مقایسه میانگین سنی زنان در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال:

سن عملکرد تیروئید	کمترین	بیشترین	میانگین	انحراف معیار	P-value
نرمال	20	44	5/30	9/5	280/0
هیپوتیروئید	21	40	9/31	9/4

 

همانطور که در جدول فوق مشاهده می شود، میانگین سنی زنان در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد.( 05/0<p )

از نظر نتایج بارداری نیز زنان به دو گروه مثبت و منفی تقسیم شده و توزیع فراوانی آن در جدول شماره 2 نشان داده شده است.

توزیع فراوانی بارداری مثبت و منفی:

بارداری	تعداد	درصد
مثبت	46	5/57
منفی	34	5/42
جمع	80	100

 

جهت مقایسه فراوانی بارداری در دو گروه زنان هیپوتیروئید و نرمال از آزمون کای دو استفاده شد.

 

 

مقایسه فراوانی بارداری در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال:

 

بارداری	هیپوتیرویید تعداد (درصد)	نرمال تعداد (درصد)	P-value
مثبت	20(3/51%)	26 (4/63%)	360/0
منفی	19(7/48%)	15 (6/36%)
جمع	39 (100%)	41 (100%)

 

همانطور که در جدول مشاهده می شود، توزیع فراوانی نتایج بارداری (مثبت و منفی ) در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد. (05/0<p )

جهت بررسی اثر عملکرد تیروئید بر تعداد اووسیت ها مقایسه تعداد کلی اووسیت در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال صورت گرفت. ابتدا توزیع نرمال متغیر کمی (تعداد اووسیت ها) با آزمون کولموگراف اسمیرنف بررسی شد و به دلیل داشتن توزیع نرمال (05/0<p )، از آزمون تی مستقل در دو گروه استفاده شد.

مقایسه میانگین اووسیت ها در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال:

اووسیت عملکرد تیروئید	کمترین	بیشترین	میانگین	انحراف معیار	P-value
هیپوتیروئید	2	34	4/12	5/7	110/0
نرمال	3	37	3/15	7/8

 

همانطور که در جدول مشاهده می شود، میانگین تعداد اووسیت ها در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد. (05/0<p )

جهت بررسی اثر عملکرد تیروئید بر کیفیت اووسیت ها در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال، ابتدا توزیع نرمال متغیرهای M1 وM2و GV با آزمون کولموگراف اسمیرنف بررسی شد.

مقایسه متغیر M2 در دو گروه فوق ،به دلیل داشتن توزیع نرمال (05/0<p )، با آزمون تی در دو گروه مستقل انجام شد و متغیرهای M1 و GV دارای توزیع نرمال نبوده (05/0>p )و مقایسه آن ها در دو گروه با آزمون من ویتنی انجام شده است که نتایج آن در جدول زیر آمده است.

مقایسه  میانگین انواع اووسیت در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال:

 

نوع اووسیت	عملکردتیروئید	کمترین	بیشترین	میانگین	انحراف معیار	نوع آزمون	P-value
M2	نرمال	2	34	4/13	2/8	تی در دو گروه مستقل	090/0
	هیپوتیروئید	2	28	6/10	1/6
M1	نرمال	0	3	7/0	1	من ویتنی	700/0
	هیپوتیروئید	0	4	6/0	1
GV	نرمال	0	13	2/1	3/2	من ویتنی	600/0
	هیپوتیروئید	0	11	1/1	2

 

همانطور که در جدول بالا مشاهده می شود، میانگین تعداد اووسیت های با کیفیت M2 در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد (05/0<p ) و نیز میانگین رتبه اووسیت های M1 و GV در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال تفاوت معنی دار آماری ندارد. (05/0<p )

 

جهت بررسی اثر عملکرد تیروئید بر تعداد و کیفیت جنین ها مقایسه میانگین تعداد جنین ها در کل و نیز با کیفیت های متفاوت در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال انجام شد. ابتدا توزیع نرمال متغیر های کمی با آزمون کولموگراف اسمیرنف بررسی شد و تعداد جنین بانوع A  به دلیل داشتن توزیع نرمال (05/0<p )، با آزمون تی مستقل در دو گروه مذکور مقایسه شد. تعداد کلی جنین و نیز سایر کیفیت های جنین توزیع نرمال نداشته (05/0>p )و مقایسه آن ها در دو گروه  با آزمون من ویتنی صورت گرفته است.

مقایسه میانگین تعداد جنین ها در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال:

جنین  عملکرد تیروئید	کمترین	بیشترین	میانگین	انحراف معیار	P-value
نرمال	1	11	5	3/2	400/0
هیپوتیروئید	1	9	4/4	7/1

 

همانطور که در جدول فوق نشان داده شده ، میانگین جنین ها در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد.( 05/0<p )

 

 

جدول 4-7) مقایسه میانگین جنین ها با کیفیت های متفاوت در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال

انواع جنین	عملکرد تیروئید	کمترین	بیشترین	میانگین	انحراف معیار	آزمون	P-value
A	نرمال	0	5	8/1	6/1	تی در دو گروه مستقل	380/0
	هیپوتیروئید	0	5	6/1	3/1
B	نرمال	0	5	7/1	3/1	من ویتنی	130/0
	هیپوتیروئید	0	5	3/1	2/1
AB	نرمال	0	6	4/1	5/1	من ویتنی	590/0
	هیپوتیروئید	0	4	1/1	1
BC	نرمال	0	2	1/0	3/0	من ویتنی	160/0
	هیپوتیروئید	0	2	1/0	4/0
C	نرمال	0	1	1/0	2/0	من ویتنی	070/0
	هیپوتیروئید	0	2	2/0	6/0
D	نرمال	0	0	0	0	من ویتنی	140/0
	هیپوتیروئید	0	1	1/0	2/ 0

 

همانطور که در جدول مشاهده می شود، میانگین انواع جنین در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  تفاوت معنی دار آماری ندارد. (05/0<p )

بحث:

لقاح آزمایشگاهی به عنوان آخرین روش درمانی ناباروری پس از ناموفق بودن روش های درمانی دیگر به شمار میرود.ارتباط شناخته شده ای بین کم کاری تیروئید و کاهش میزان باروری وجود دارد. هم عوارض حاملگی و هم عوارض جنینی نزدزنان حامله مبتلا به کم کاری تیروئید شایعتر است.با توجه به اهمیت هورمون های تیروئیدی  در فیزیولوژی اووسیت ها اندازه گیریTSH (هورمون محرک تیروئید ) به طور کلی در بررسی ناباروری زنان گنجانده شده است در تکنولوژی کمک باروریART  موفقیت وابسته به دست یابی به تعداد زیاد تخمک با کیفیت بالاست.

در مطالعه ما عوامل مختلف سن، سطح TSH ،تعداد و کیفیت اووسیت ها و تعداد و کیفیت جنین ها و نتیجه سیکل مورد بررسی قرار گرفتند. افراد از نظر سطح TSH به دو گروه هیپوتیروئید5/2 TSH > و نرمال 5/2 TSH<= تقسیم شدند که در این مطالعه 39 خانم در گروه هیپوتیروئید و 41 خانم در گروه عملکرد نرمال تیروئید بررسی شدند.از نظر توزیع سنی از بین 80 خانم که مورد بررسی قرار گرفتند میانگین سنی زنان هیپوتیرویید (9/31 ) و زنان با تیرویید نرمال (5/30) بود(280/0P-Value= ) کم سن‌ترین بیمار 20 سال و مسن‌ترین بیمار 44 سال داشت.

Scoccia B و همکاران در یک مطالعه گذشته نگر که بر روی 240 زن تحت IVF از سال 2003 تا 2007 در شیکاگو انجام دادند به این نتیجه رسیدند که علی رغم درمان با لووتیروکسین در زنان مبتلا به  کم کاری تیروئید به میزان قابل توجهی لانه گزینی,میزان حاملگی بالینی و  میزان تولد زنده  در مقایسه با زنان بدون اختلال عملکرد تیروئید کمتر است.(3)

Cramer DW و همکاران مطالعه ای آینده نگر از سال 1994 تا 2001  در امریکا بر روی 509 نفر برای بررسی تاثیر میزان پرولاکتین و TSH  بر نتیجه IVF انجام دادند و نتیجه گرفتند سطوح بالاتر TSH با شکست باروری تخمک ارتباط دارد که نشاندهنده ی اهمیت هورمون های تیروئید در فیزیولوژی اووسیت ها ست.(4)

 Poppe K  و همکاران  یک مطالعه  آینده نگر در سال 2003 در بلژیک جهت بررسی ارتباط بین TPO-Ab  با میزان حاملگی و سقط جنین بعد از فناوری های کمک باروری انجام دادند .234 زن قبل از اولین چرخه  ART  از لحاظ TPO-Ab  و TSHسرم و free T4 غربالگری شدند و نتیجه گرفتند که تعداد زایمان ها در زنان TPO-Ab  مثبت به طور قابل توجهی کمتر و میزان سقط حدود دو برابر بیشتر ازگروه  TPO-Ab  منفی است.)5)

نتایج بدست آمده از میزان حاملگی در مطالعات بالا با نتایج حاصل از مطالعه ما همسو نمیباشد(این مطالعات حجم نمونه  بیشتری نسبت به ما داشتند ونیز میزان سقط و لانه گزینی و تولد زنده علاوه بر میزان حاملگی در این مطالعات بررسی شده است.)

Reh  A  و همکاران  یک مطالعه گذشته نگر در امریکا از سال 2005 تا 2008  بر روی اثر آستانه TSH بر نتایج حاملگی پس از IVF انجام دادند و نتیجه گرفتند اگرچه به کاهش آستانه TSH از MIU/L5/4 به  MIU/L 5/2 تعداد زنانی که به عنوان هیپوتیروئید طبقه بندی می شوند 5 برابر بیشتر می شود اما هیچ تفاوتی در میزان حاملگی بالینی یا سقط جنین مشاهده نشد.(6)

 Kim CH و همکاران مطالعه ای مورد –شاهدی در سال2010 بر روی 64 زوج نابارور در کره جنوبی برای بررسی اثرات درمان با لووتیروکسین دربیماران مبتلا به هیپوتیروئیدی تحت بالینی طی درمان سیکل های IVF   انجام دادند.تفاوت قابل توجهی در میزان حاملگی بالینی بین دو گروه مشاهده نشد اما میزان لانه گزینی و تولد زنده در مقایسه با گروه شاهد به طور معنی داری بیشتر و میزان سقط جنین کمتر بود. (7)

نتایج بدست آمده از میزان حاملگی در این دو مطالعه با نتایج حاصل از مطالعه ما همسو میباشد.

در مطالعه ما از بین زنان هیپوتیرویید 3/51% نتیجه سیکل مثبت داشتند که منجر به بارداری شدو 7/48% نتیجه سیکل منفی داشتند .

از بین زنان نرمال4/63% نتیجه سیکل مثبت داشتند و 6/36% نتیجه سیکل منفی شد(360/0P-Value= )

میانگین تعداد اووسیت در زنان هیپوتیرویید 3/12 ودر زنان نرمال 2/15 می باشد. (110/0P-Value= )

 میانگین اووسیت با کیفیت M2 در زنان هیپوتیرویید 6/10 ودر زنان نرمال 3/13 می باشد.(090/0P-Value=)

میانگین اووسیت با کیفیت  M1 در زنان هیپوتیرویید6/0 ودر زنان نرمال 7/0 می باشد. (700/0P-Value=)

میانگین اووسیت با کیفیت GV در زنان هیپوتیرویید1/1 ودر زنان نرمال 2/1 می باشد.( 600/0P-Value= )

میانگین تعدادجنین در زنان هیپوتیرویید 4/4 ودر زنان نرمال 5 می باشد.(400/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت A در زنان هیپوتیرویید 5/1 ودر زنان نرمال 8/1 بدست آمد.(380/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت B در زنان هیپوتیرویید 2/1 ودر زنان نرمال 6/1 بدست آمد. (130/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت AB در زنان هیپوتیرویید1/1 ودر زنان نرمال 4/1 بدست آمد.(590/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت BC در زنان هیپوتیرویید 1/0 ودر زنان نرمال 1/0 بدست آمد(160/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت C در زنان هیپوتیرویید 6/0 ودر زنان نرمال 2/0بدست آمد(070/0P-Value= )

میانگین جنین با کیفیت D در زنان هیپوتیرویید  1/0ودر زنان نرمال 0 بدست آمد. (140/0P-Value= )

در مطالعه ای که ما انجام دادیم بر طبق آنالیز آماری، اختلاف آماری معنی داری بین میانگین تعداد و کیفیت تخمک و همچنین میانگین تعداد و کیفیت جنین در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  مشاهده نشد.

نتیجه گیری :

در مطالعه ما 80 بیمار خانم مراجعه کننده جهت IVF به مرکز ناباروری نوین در سالهای 91 تا 92 مورد بررسی قرار گرفتند و در دو گروه هیپوتیرویید تحت درمان با لووتیروکسین و نرمال از نظر میزان حاملگی ، تعداد و کیفیت جنین، تعداد و کیفیت تخمک مقایسه شدند.در مطالعه ای که ما انجام دادیم بر طبق آنالیز آماری، اختلاف آماری معنی داری بین میزان حاملگی، میانگین تعداد و کیفیت تخمک و همچنین میانگین تعداد و کیفیت جنین در دو گروه هیپوتیروئید و نرمال  مشاهده نشد.

---

[1] . Assisted Reproductive Technology

[2] . In vitro  Fertilization

[3] . Thyroied Stimulating Hormone 

مراجع

1-Richard O, Daniel J,  Mylene W. Berek & novak.14ed.Philadelphia:Lippincott Williams  & Wilkins;2007.p1185-1277.

2-Ronald S,Gibbs B,Karlan AF,Haney IN.Danforth's Obstetrics and Gynecology.10ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2011.p705-716

3- Scoccia B, Demir H, Kang Y, Fierro MA, Winston NJ.In vitro fertilization pregnancy rates in levothyroxine-treated women with hypothyroidism compared to women without thyroid dysfunction disorders. Thyroid. 2012 Jun;22(6):631-5.

4- Cramer DW, Sluss PM, Powers RD, McShane P, Ginsburgs ES, Hornstein MD Serum prolactin and TSH in an in vitro fertilization population: is there a link between fertilization and thyroid function?.J Assist Reprod Genet. 2003 Jun;20(6):210-5.

5- Poppe K, Glinoer D, Tournaye H, Devroey P, van Steirteghem A, Kaufman L, et al^,,_. Assisted reproduction and thyroid autoimmunity: an unfortunate combination. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;88(9):4149-52.

6- Reh A, Grifo J, Danoff A. What is a normal thyroid-stimulating hormone (TSH) level? Effects of stricter TSH thresholds on pregnancy outcomes after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2920-2.

 

7- Kim CH,  Ahn JW, Kang SP, Kim SH, Chae HD, Kang BM. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2011 Apr; 95(5):1650