مطالعه ی مهم ترین تومورهای پوست در حیوانات اهلی

هیستو بیولوژی دامپزشکی

مقاله 7، دوره 3، شماره 2 - شماره پیاپی 5، اسفند 1394، صفحه 12-22   

نوع مقاله: علمی پژوهشی

چکیده

پوست یکی از مهم­ترین ارگان­های بدن می­باشد و هم چون سایر ارگان­های بدن تحت تاثیر عوامل مختلف ممکن است دچار ضایعات توموری گردد. مهم­ترین علامت­های توموری شدن شامل: وجود برآمدگی­های روی پوست، خونریزی از پوست و بهبود نیافتن زخم­ها و نهایتا آلوپسی یا بی­مو شدن قسمتی از پوست است. بیشتر تومور­ها درجاتی از خوشخیمی تا بد­خیمی را نشان می­دهند. مشخص شد بدخیمی در اکثر تومور با درجه تمایز سلول­ها ارتباط دارد به این ترتیب که هرچه سلول­های توموری تمایز بیشتری داشته باشند، تومور درجه بدخیمی کمتری خواهد داشت و بلعکس هرچه سلول­های توموری تمایز کمتری داشته باشند، درجه بدخیمی بیشتری خواهد داشت. در این مطالعه با استفاده از جستجوی الکترونیک مقالات از Pubmed وGoogle scholar  استخراج شدند و مورد مطالعه قرار گرفتند. نهایتا فهرستی از مهم­ترین تومورهای پوست، مهم ترین گونه­های حیوانی درگیر در حیوانات، چهره­های بالینی و هیستوپاتولوژیک و درمان آنها ارائه شده است.

کلیدواژه‌ها

کلمات کلیدی: تومور پوستی؛ بدخیمی؛ پوست

اصل مقاله

مقدمه

 

پوست یکی از مهم­ترین ارگان­های بدن می باشد. پوست اولین سد دفاعی را در مقابل عوامل بیماریزا و محیطی تشکیل می­دهد. بنابراین همراه با ضمایم خود به سیستم محافظ نیز مرسوم گردیده است. پوست از دو لایه اصلی روپوست یا اپیدرم و میان پوست یا درم تشکیل شده است. بافت همبند شلی که در زیر درم قرار دارد زیرجلد نامیده می­شود که حاوی فولیکول مو و غدد عرقی و سباسه می­باشد (Bailey, 2004).

پوست نیز هم چون سایر ارگان­های بدن تحت تاثیر عوامل مختلف ممکن است دچار ضایعات توموری گردد. موها و پوست حیواناتی که به تومور پوست دچار هستند تغییراتی خواهد یافت که این تغییرات نشانه­های تومور پوست هستند :

بر­آمدگی­های روی پوست: یکی از نشانه­های تومور پوست در حیوانات به وجود آمدن بر­آمدگی ها یا ندول­های بزرگ بر روی پوست حیوان است.
آلوپسی یا بی­مو شدن قسمتی از پوست: پس از مدتی قسمتی که توسط حیوان چنگ زده و گاز گرفته شده بی­مو خواهد شد.
 خونریزی از پوست و بهبود نیافتن زخم ها: اگر متوجه شدید پوست حیوانی بسیار حساس است و با جزئی ترین آسیب­ها خونریزی می­کندو نیز دیر بهبود یافتن زخمها نشانه دیگری از تومور پوست است.
تغییر رنگ پوست: رنگ پوست حیواناتی که به تومور پوست دچارند تغییر می­کند.
مهم­ترین تومورهای پوست در این مقاله به طور مختصر شرح داده شده­اند ((Mungall, 2001

 

کارسینومای سلول­های بازال

 

کارسینومای سلول­های بازال یک تومور اپیتلیالی با بدخیمی کم است. سلول­های توموری از نظر موفولوژیکی شبیه به سلول­های طبیعی لایه­ی بازال اپیدرم هستند. این تومور در گربه معمول، در سگ غیر­معمول و در سایر گونه ها نادر یا تعریف نشده است. سگ­ها و گربه­های بین 3 تا 14 سال به این تومور دچار می­شوند. تفاوتی در درگیری جنس نر و ماده وجود ندارد؛ اما شیوع بیشتری در جنس مونث دارد. اغلب در سر و گردن بروز پیدا می­کند (De Lorimier et al 2013). در بعضی از موارد چند توده مجزا وجود دارد. در این تومور زخم­های اپیدرمی ایجاد می­شود که در پوست و بافت زیرجلد نفوذ کرده­اند. دو نوع کارسینومای سلول­های بازال وجود دارد: 1) infiltrative و 2) clear cell. نوع اینفیلتراتیو رایج­تر است و به صورت طناب­ها و صفحه­های کوچک دیده می­شود که دارای سلول­های بازوفیلی با هسته­های هایپرکروماتیک و سیتوپلاسم کوچک هستند (Gross, 2005). هسته پلی­مورفیسم کمی را نشان می­دهد، اما میتوزها اغلب به شدت زیاد است. نکروز در مرکز طناب­های مهاجم و جزایر توموری دیده می­شود. در پاسخ به سلول­های توموری اینفیلتراتیو یک افزایش فیبروبلاست پوستی وجود دارد. نوع clear cell کارسینومای سلول­های بازال مهاجم است. سلول­های مربوط به این تومور بزرگ­تر و دارای یک سیتوپلاسم گرانولار کم هستند. هسته تخم­مرغی شکل با هستک نامشخص، و میزان میتوز متغییر دارند. موارد کمی از متاستاز در این تومور گزارش شده است و برداشت جراحی درمان انتخابی است  (2013 Schaffer,).

پاپیلوما

 

تومور پاپیلوما از آلودگی با یک نوع پاپیلوما ویروس ناشی می شود. تعداد زیادی از پاپیلوما ویروس­ها شناسایی شده اند. هر گونه حیوانی می­تواند به وسیله چندین پاپیلوما ویروس آلوده شود، هر سابتایپ ویروس اغلب به یک بافت ویژه تمایل دارد. پاپیلومای پوستی در اسب و در گاو معمول، در سگ، گربه، گوسفند و بز غیرمعمول، و در خوک نادر است.  در بسیاری از گونه­ها، به استثناء بز، حیوانات جوان بیشتر تحت تاثیر قرار می­گیرند (Bergvall, 2013)؛ در بزها، حیوانات ماده بالغ اغلب تحت تاثیر قرار می­گیرند. مواردی از پاپیلومای مادرزادی در کره اسب­ها، گوساله­ها و بچه خوک­ها گزارش شده است. تفاوتی در جنس نر و ماده در هیچ گونه­ای وجود ندارد. پاپیلومای گاوی به طور معمول در قسمت­های خراشیده­ شده­ی پوست که در آنجا ویروس­ها می­تواند وارد اپیدرم شود اتفاق می­افتد (Medeiros and Gilda Costa, 2014). پاپیلوما در گاو اغلب چندکانونی است و در سر و گردن مشاهده می­شود. در اسب­ها تومور پاپیلوما در اطراف بینی و لب­ها، در بزها در پستان، در گوسفند در سر و گوش­ها، و در سگ­ها در سر و مناطق متعددی از بدن دیده می­شوند. دوره­ی رشد پاپیلوما به سه فاز تقسیم می­شود: فاز رشد، فاز گسترش و فاز بهبود. فاز رشد با هیپرپلازی سلول­های بازال، آکانتوز، هیپرکراتوز و پاراکراتوز، و ایجاد اینکلوژن بادی­های خارج سلولی همراه است (Gorino, 2013). فاز گسترش با آکانتوز، تورم سلولی و هیپرکراتوز و پاراکراتوز شناخته می­شود. بسیاری از اینکلوژن بادی­ها در سلول­های متورم و تخریب شده در لایه سلولی گرانولار و لایه شاخی قرار می­گیرند. فاز بهبود با هیپرپلازی ناچیز اپیدرمی، گسترش فیبروبلاست­ها و رسوب کلاژن همراه با نفوذ لنفوسیت­های T در محل اتصال اپیدرم-درم همراه است. پاپیلوما در اسب با هیپوپیگمنتیشن همراه است که به دلیل کاهش تعداد ملانوسیت­ها در لایه بازال اتفاق می­افتد (Knight, 2011). پاپیلوما دارای یک هسته از جنس استرومای پوستی است که اپی­تلیوم در حال تکثیر را پشتیبانی می­کند. مویرگ­های درم اغلب متسع و متراکم شده­اند. زمانی که عفونت باکتریایی ثانویه وجود دارد، مهاجرت نوتروفیل و اگزوسیتوز در درم و اپیدرم قابل مشاهده است. بسیاری از سلول­هایی که در داخل لایه­ی اسپینوزوم قرار دارند، دارای  سیتوپلاسم بازوفیلیک هستند، که مربوط به کاهش تونوفیلامان­های داخل سیتوپلاسمی است و یک اثر ویروسی سیتوپاتیک است (Lange and Favrot, 2011). همچنین دیده شده است که سلول­های لایه شاخی هسته­های پیکنوتیک غیر عادی و هاله دور هسته دارند کویلوسیت گفته می­شوند. در لایه گرانولار سلول­ها دارای دانه­های کراتوهیالین بزرگتر از اندازه طبیعی به شکل گرد و یا اشکال زاویه دار هستند.

 تعداد اینکلوژن­بادی­های داخل سلولی از گونه­ای به گونه­­ی دیگر متفاوت است، و در بعضی موارد  هیچ موردی یافت نمی­شود. درمان خود به خود عفونت پاپیلوما ویروس در گاو به وسیله­ی پاسخ ایمنی با واسطه سلولی و  جلوگیری از عفونت بعدی توسط آنتی­بادی­ها اتفاق می­افتد  (Munday, 2014).

پاپیلومای وارونه

 

پاپیلومای وارونه یک تومور خوشخیم اپیدرم است که ناشی از عفونت با پاپیلوما ویروس است. این تومور تنها در سگ  گزارش شده است و بسیار نادر است.  ضایعاتی با قطر 1-2 سانتی متر در داخل درم ایجاد می­شود و با گسترش به بافت زیرجلدی اندازه ضایعات افزایش می­یابد. این تومور یکسری منافذ کوچکی دارد که بر روی سطح پوست باز می­شوند. در برش یک توده­ی فلاسک مانند دیده می­شود که به سمت داخل فرورفتگی دارد که در مرکز آن کراتین تجمع می­یابد.  مرز تومور به خوبی مشخص است. ویژگی­های هیستوپاتولوژیکی­اش همانند پاپیلوما است، استرومای بافت همبند پوشیده شده با اپیدرم هیپرپلاستیک با گرانول­های کراتوهیالین  و کویلوسیت­های بزرگ است. توده­ها به کندی رشد می کنند و امکان برداشت با عمل جراحی هست  ( Rector and VanRanst, 2013).

 

 

اسکواموس­سل­کارسینوما

 

اسکواموس­سل­کارسینوما تومور بدخیم سلول­های اپیدرمی است که  در زمان ارزیابی هیستوپاتولوژیک، شواهدی از تهاجم از طریق غشای پایه را نشان نمی­دهد. تومور با قرار گرفتن در معرض طولانی مدت اشعه ماوراء بنفش ایجاد می­شود، اما در گربه ارتباط آن با پاپیلوما ذکر شده است. این تومور اغلب در گربه دیده می­شود و یک مورد در سگ گزارش شده است. در گربه­ها این بیماری احتمالا به علت یک نوع آلودگی با ویروس پاپیلوما روی می­دهد (Ravens, 2013). گربه ها در سنین میان سالی تا پیری بیشتر به آن مبتلا می­شوند. هیچ تفاوت جنسیتی دیده نشده است، هر چند حیوانات اخته به نظر می­رسد بیشتر در معرض خطر باشند. مناطق مودار با پوست پیگمانته، از جمله تنه،  دست و پا، سر و گردن، از محل­های اصلی وقوع تومور است. ضایعات نامنظم و کمی متورم هستند. و  اندازه­ی تومور از 5/0 تا 0/3 سانتیمتر فرق می­کند  (Guaguere et al 1999).

 

 

هامارتومای عروقی اسکروتوم

 

بیشتر یک هامارتومای عروقی پرولیفراتیو است تا نئوپلاسم حقیقی و گاهی به غلط به دلیل رفتار و طبیعت این ضایعه توسط افراد ناآگاه همانژیوسارکوما تشخیص داده می­شود. این ضایعه­ی نادر در سگ با پوست اسکروتوم پیگمانته دیده شده است. بیشتر در میانسال­ها ظاهر می­شود و با گذشت زمان بزرگ می­شود و پییشرفت می­کند. در ابتدا ضایعه به صورت یک منطقه­ای از تغییر رنگ پوست به قهوه­ای و سیاه در اسکروتوم دیده می­شود که به یک پلاک سفت تبدیل می­شود (Scott and Miller, 2011). از نظر هیستولوژیکی محدوده­ی کوچکی را اشغال می­کند و همراه با تکثیر عروق در درم است. انشعابات عروقی از شریان­های هیپرپلاستیک بزرگ با دیواره­های عضلانی جدا شده­اند و جوانه­های مویرگی فراوان دیده می­شود. هسته­های سلول­های اندوتلیالی گرد هستند. میتوزها نادر هستند. مناطق مویرگ­های پرولیفراتیو می تواند شبیه همانژیوما یا همانژیوسارکوما باشد. تشخیص با مشاهده­ی عروق با تنوع اندازه، سازمان­یابی بد،  با خصوصیات وریدها، شریانچه­ها و مویرگ­ها امکانپذیر است و آن را از همانژیوما یا همانژیوسارکوما متمایز می­کند. برداشتن آن با جراحی اثر بخش است (Fadok, 1995).

 

تومور ماست­سل ها

 

تومور ماست­سل­ها  در حیوانات اهلی بسیار رایج است. نئوپلاسم­ها می­توانند فوکال یا مولتی سنتریک باشند و گاهی احشاء داخلی مثل طحال، کبد و روده را درگیر می­کنند. تومور ماست­سل­ها در سگ: به صورت منفرد یا چند­کانونی دیده می­شوند. بیشتر در سگ­های میانسال دیده می­شود. مکان و رفتار بیولوژیکی آن در حیوانات مختلف متفاوت است اما شباهت­ها بیشتر از تفاوت­ها هستند (Romansik, 2007  ). در سگ پوست رایج­ترین محل درگیری است اما تومور ماست­سل­ها می­توانند به روده، کبد، طحال و ... گسترش پیدا کند. تومور ماست­سل­ها تظاهرات بسیار مختلفی دارد. اما خیلی از آن­ها قرمز، بدون مو، به صورت توده­های ادماتوز یا پلاک­ها هستند. اولسری شدن در تومورهای بزرگتر رایج است (Thompson, 2011).

بیشتر سلول­های نئوپلاستیک در سگ شبیه ماست­سل­ها هستند که تشخیص را راحت می­کند. سلول­ها گرد تا چندشکلی هستند؛ با هسته­های گرد مرکزی یا تاحدودی خارج از مرکز و سیتوپلاسم صورتی روشن حاوی گرانول­ها به رنگ خاکستری-آبی در رنگامیزی H&E که با رنگامیزی متاکروماتیک رنگ ارغوانی را به خود می­گیرند. ائوزینوفیل­ها اغلب در این تومور یافت می­شوند و گاهی سلول­های غالب هستند. بیشتر آن­ها تجمعات محیطی وسیعی از ائوزینوفیل­ها دارند که وقتی حاشیه­های تومور ارزیابی می­شود نباید به عنوان بخشی از تومور قلمداد شود. کلاژنولیز، اسکلروز، ادم، نکروز و التهاب ثانویه اغلب در تومور ماست­سل­ها دیده می­شوند که وقتی شدید باشند می­توانند سلول­های نئوپلاستیک را ماسکه کنند. بیشتر گزارشات همبستگی بین درجه تمایز سلولی و رفتار بیولوژیکی را قائلند (Ginn, 2000).

اولسری شدن معده­ای-دوازده ای گاهی همراه با تومور ماست­سل­ها در سگ دیده می­شود. تولید بیش از حد هیستامین توسط تومور باعث افزایش ترشح HCL در سلول­های پریتال می­شود. تومورهای با تمایز بالا (درجه یک) شواهد کمی از عود مجدد بعد از برداشت جراحی دارد. تومورهای با تمایز پایین (درجه سه) بالاترین میزان متاستاز را دارند. عود بعد از برداشتن توسط جراحی در تومورهای درجه دو و سه نسبتا معمول است زیرا احتمالا این تومورها عمیق­تر هستند و محدود شدگی کمتر، نکروز، ادم، خونریزی بیشتر، حاشیه­های تومور را مبهم می­کند. متاستاز در تمام موارد اول به عقده­های لنفاوی ناحیه و سپس به ندرت به طحال و کبد است. درمان مطلوب تومور ماست­سل­ها برداشتن توسط جراحی و پرتودرمانی با آجوانت است خصوصا" برای تومورهایی که برداشت کامل آن غیرممکن است (Goldschmidt and Shofer, 1992).

تومور ماست­سل­ها در گربه: تومور­ ماست­سل­ها در گربه­ها کمتر از سگ­ها است. اکثرا" در گربه­های بالای 4 سال دیده می­شود. تومورهای چند­کانونی در گربه­ها بیشتر است. تومور ماست­سل­ها معمولا" سخت، قهوه­ای است و شامل پاپول­ها، پلاک­ها و ندول­ها در پوست است. پوشش اپیدرمی آن صورتی و بدون مو است. وقتی تومور چندتایی داریم ممکن است خوشه­ای باشند یا در تمام بدن منتشر باشد. اولسری شدن ممکن است در ضایعات بزرگتر دیده شود (Jaffe, 2000).

تومور ماست­سل­ها در گربه خوشخیم، سطحی، با محدوده کاملا" مشخص است و ضایعات از ورقه های سلولی یک فرم شبیه ماست­سل­های طبیعی تشکیل شده است. سلول­های نئوپلاستیک پلی­مورفیسم کم دارند یا اصلا" ندارند و میتوز وجود ندارد. اینفیلتراسیون ائوزینوفیل­ها نادر است اما خوشه­­های پراکنده لنفوسیت­های کوچک معمولا" در اطراف تومور دیده می­شود. تومور ماست­سل­ها با تمایز کم نیز گاهی دیده می­شوند که سلول­های نئوپلاستیک به طور محدودی پلی­مورفیسم دارند و هسته­های سلولی بزرگ خارج از مرکز و میتوز فراوان دارند. این تومورها به نفوذ در عمق درم و زیرجلد تمایل دارند. جراحی فرم همراه با تمایز خوب معمولا" اثر بخش است. رفتار بیولوژیکی دو نوع دیگر نامشخص است. یک دسته از محققان عود شدید را گزارش کرده­اند و به متاستاز احشایی در گربه ظنین شده اند اما مطالعات دیگر همبستگی بین تمایز و تهاجم را پیدا نکردند (McManus, 1999).

 

 

هیستوسیتومای پوستی

 

هیستوسیتومای پوستی یک فرم لوکالیزه و خود محدود شونده است. این تمور خوشخیم است و در سگ­ها بسیار رایج است. اکثرا در سگ­های جوان­تر از چهار ساله اتفاق می­افتد. یک توده برجسته صاف صورتی پوشیده شده با پوست بدون مو است. اولسری آن شدن رایج است و به تشکیل ناف مرکزی منجر می شود. درصد کمی از سگ ها دچار هیستیوسیتومای پوستی چندتایی به صورت همزمان می­شوند (Affolter, 2006). ظاهر هیستولوژیکی این تومور بسیار متنوع است و به سن ضایعه و درجه نکروز و عفونت ثانویه بستگی دارد. اینفیلتراسیون درمی سلول­های چندشکلی و گرد منظم شده در طناب­ها و ورقه­ها وجود دارد. استروما کم است یا اصلا" وجود ندارند و ضمائم پوستی محو شده­اند. سلول­ها از محل اتصال درم به اپیدرم به عمق درم و پانیکولوس توسعه پیدا می­کنند. قسمت­های عمیق­تر نئوپلاسم باریک­تر می شود و به تمور در بزرگنمایی کم شکل گوه مانند می­دهد (Helie, 2013). سلول­های نئوپلاستیک شبیه هیستوسیت­ها با هسته­های لوبیایی شکل تا بیضوی و سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک روشن هستند. اشکال میتوزی متعددند اما آتیپیای هستک و فرم های چند هسته ای نادرند. در برخی از تمور خوشه­های سلول­های نئوپلاستیک داخل اپیدرم نفوذ می­کنند. تجمعات متراکم لنفوسیت­های بالغ و پلاسماسل­ها معمولا در پایه­ی تومور دیده می­شوند و یک قسمت از پاسخ­های ایمنی میزبان هستند و به طور نسبی مسئول تهاجم به تومور هستند (Lester, 1993). در برخی از موارد این سلول­های التهابی سلول­های تمور هیستوسیتیک باقی مانده را محو می_­کنند. تومورهای قدیمی تر اغلب اولسردار هستند و مناطقی از نکروز در برخی از تمورهای مهاجم و در حاشیه­های جانبی و عمقی آن­ها وجود دارد. مطالعات اخیر نشان داده است که سلول­های توموری در هیستوسیتوما یک ایمنوفنوتیپ سلول­های لانگرهانس را دارند. تقریبا 35 درصد از این تومورها شدیدا لیزوزیم مثبت هستند. هیستوسیتوما را باید قبل تهاجم سریع برداشت کرد. اگر تماما" خارج شود درمان می شود. تومور گاهی عود می­کنند (Moore, 2014).

ملانوما

 

ملانوما رشد سلول­های رنگدانه­ای به نام ملانوسیت است. این سلول می تواند در پوست، چشم و دهان یافت شود. ملانوسیت­ها رنگ دانه­هایی قهوه­ای به عنوان ملانین تولید می­کنند. بنابرین تومورهای ملانوما اغلب به رنگ تیره است. ملانوما ممکن است خوش­خیم و یا بدخیم باشد. اگر چه این عارضه بیشتر به عنوان تومور پوستی مطرح است اما در نقاط دیگر بدن مثل دهان و چشم هم ممکن است دیده شود. این تومور اگر در دهان یا لب سگ­ها ایجاد شود اغلب بسیار بدخیم است. اما اگر در پلک و چشک به وجود آید معمولا" به شکل خوش خیم نمود می­یابد. عمدتا" این تومور به شکل برجستگی­هایی که سیاه­رنگ است و در پوست یا مخاطات خود را نشان می­دهد بروز می­کند. در صورت مشاهده­ی هرگونه تغییر رنگ پوستی و یا ایجاد برجستگی­های پوستی تیره­رنگ بر روی پوست بدن و یا مخاطات حیوان خود حتما" به دامپزشک مراجعه کنید (Feldman and Ettinger, 2000).

 

مراجع

 

1. Affolter, V.K., Moore, P.F. (2006) Feline progressive histiocytosis. Veterinary Pathology;43:646-655.
2. Bailey, S.R. (2004) Current research and theories on the pathogenesis of acute laminitis in the horse. Veterinary Jurnal;167:129-142.
3. Bergvall, K.E. (2013) Sarcoids. Veterinary Clinical North American Equine Pract;29:657- 671.
4. De Lorimier, L., Garrett, L.D. (2013) Neoplastic and non-neoplastic tumors. In: Miller WH, et al., editors. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 7th ed. St Louis: Elsevier, pp: 774-843.
5. Ettinger, S.J., and Feldman, E.C. (2000) Texbook of veterinary internal medicine. Vol 2, 5 th ed. W B saunders company, Philadelphia, USA, pp:1114-1118.
6. Fadok V.A. (1995) Overview of equine papular and nodular dermatoses. Veterinary Clinical North American Equine Pract,11:69-70.
7. Gilda Costa R.M., Medeiros, R. (2014) Bovine papillomavirus: opening new trends for comparative pathology. Arch Virology,159:191-198.
8. Ginn, P.E. (2000) Immunohistochemical detection of p53 tumor-suppressor protein is a poor indicator of prognosis for canine cutaneous mast cell tumors. Veterinary Pathology,37:33-39.
9. Goldschmidt, M.H., Shofer, F.S. (1992) Mast cell tumors. In: Goldschmidt MH, editor. Skin Tumors of the Dog and Cat. New York: Pergamon Press, pp: 231-251.
10. Gorino, A.C. (2013) Use of PCR to estimate the prevalence of Equus caballus papillomavirus in aural plaques in horses. Veterinary Jurnal, 197:903-904.
11. Gross, T.L. (2005) Epithelial tumors. In: Gross TL, et al., editors. Skin Diseases of the Dog and Cat: Clinical and Histopathological Diagnosis. 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell, pp: 562-603.
12. Helie, P. (2013) Congenital cutaneous histiocytosis in a piglet. Veterinary Pathololgy, 51:812-815.
13. Jaffe, M.H. (2000) Immunohistochemical and clinical evaluation of p53 in canine mast cell tumors. Veterinary Patholology, 37:40-46.
14. Knight, C.G. (2011) Equine penile squamous cell carcinomas are associated with the presence of equine papillomavirus type 2 DNA sequences. Veterinary Patholology, 48:1190-1194.
15. Lange, C.E., Favrot, C. (2011) Canine papillomaviruses. Veterinary Clinical Small Animals, 41:1183-1195.
16. Lester, G.D.( 1993) Malignant histiocytosis in an Arabian filly. Equine Veterinary Jurnal, 25:471-473.
17. McManus, P.M. (1999) Frequency and severity of mastocytemia in dogs with and without mast cell tumors: 120 cases (1995-1997). Jurnal of American Veterinary Medicine Associated, 215:355-357.
18. Moore, P.F. (2014) A review of histiocytic disease of dogs and cats. Veterinary Pathology, 51:167-184.
19. Mungall, B.A. (2001) In vitro evidence for a bacterial pathogenesis of equine laminitis. Veterinary Microbiology, 79:209-223.
20. Ravens, P.A. (2013) Papillomavirus-associated multicentric squamous cell carcinoma in situ in a cat: an unusually extensive and progressive case with subsequent metastasis. Veterinary Dermatology, 24:642-645.
21. Rector, A., VanRanst, M. (2013) Animal papillomaviruses. Virology;445:213- 223.
22. Romansik, E.M. (2007) Mitotic index is predictive for survival for canine cutaneous mast cell tumors. Veterinary Pathology, 44:335-341.
23. Schaffer, P.A. (2013) Cutaneous neoplastic lesions of equids in the central United States and Canada: 3,351 biopsy specimens from 3,272 equids (2000-2010). Jurnal of  American Veterinary Medicine Associated, 242:99-104.
24. Scott, D.W., Miller, W.H. (2011) Neoplasms, cysts, hamartomas, and keratoses. In: Scott DW, Miller WH, editors. Equine Dermatology. 2nd ed. St Louis: Elsevier Saunders, pp:468-516.
25. Thompson, J.J. (2011) Canine subcutaneous mast cell tumor: characterization and prognostic indices. Veterinary Pathology;48:156-168.